【文献集】：甲状腺神经内分泌肿瘤--髓样癌

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）起源于甲状腺滤泡旁细胞，又称C细胞，其发病机制、病理特征及临床表现均不同于滤泡细胞来源的甲状腺癌，C细胞起源于神经嵴，属于神经内分泌肿瘤，主要分泌降钙素、癌胚抗原（CEA）等。但由于其解剖位置，MTC常被归类于甲状腺癌，占甲状腺癌的3-5%。MTC可分为散发性和遗传学两大类：散发性约占75%，遗传学MTC是多发内分泌肿瘤(Multiple Endocrine Ncoplasia，MEN) 的一个组成部分。

    多发性内分泌腺瘤病2型(Multiple Endocrine Ncoplasia Type2,MEN2)是一种累及多个内分泌腺体的常染色体显性遗传性种瘤综合征。MEN2主要累及甲状腺C细胞，肾上腺髓质与甲状旁腺，几乎全部患者表现为甲状腺髓样癌，部分患者合并嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进、黏膜神经瘤，少数合并类马凡综合征体征等。MEN2由胚系RET 基因激活性致病性变异所致，RET基因型与MEN2临床表型显著相关。推荐所有甲状腺髓样癌以及疑诊甲状腺髓样癌、双侧嗜铬细胞瘤患者，以及MEN2忠者的一级亲属进行RET基因热点区域致病性变异检测。

MTC在甲状腺癌中属于预后较差的恶性肿瘤，其10年无病生存率在75%，远低于分化型甲状腺癌。手术是MTC唯一、最有效的治疗方法。因此，手术的规范、彻底对于治疗结果有着至关重要的影响。术前诊断明确的MTC建议行双侧甲状腺切除+双侧中央区淋巴结清扫。有侧颈淋巴结转移应同步行侧颈淋巴结清扫。血清降钙素升高是MTC的特异性指标；血清降钙素＞100pg/ml对最终诊断MTC的特异性达100%。MTC直径在0.1--5.0mm时，平均降钙素浓度69pg/ml，当MTC直径在5.1--10.0mm时，平均降钙素浓度421pg/ml。男性、婴幼儿降钙素水平较高，慢性肾衰、甲状旁腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺炎、肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症、肠道和肺的神经内分泌肿瘤患者降钙素也可轻度增高，但对钙或五肽胃泌素刺激无反应。

美国甲状腺协会ATA推荐：对直径＞1cm的结节行细针穿刺，通过细胞学检查、标本免疫组化染色和穿刺洗脱液中降钙素水平测定来诊断MTC，随后测定血清降钙素和CEA基线水平，行颈部超声，并行基因测定排除MEN2。

     欧洲甲状腺学会ETA推荐：应常规检测降钙素水平，如降钙素轻度增高，行激发试验明确诊断，这样有利于MTC的早期检出，帮助合理选择手术方式，减少误诊带来的后期补充手术。

    甲状腺MTC，血清降钙素＞400ng/L时，就应该全面评估局部区域及远处转移的可能性，包括采用超声、CT或MRI对颈、胸部及可能的肝脏转移的情况进行评估。  

     国内《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识（2020版）》：对于怀疑恶性的甲状腺肿瘤病人，术前可考虑常规检测血清CT以对MTC进行筛查。术前血清降钙素的升高与MTC病人体内肿瘤负荷相关，结合影像学检查有助于评估病情及制定治疗决策。MTC病人的CEA也可能升高，对于MTC诊断明确的病人，建议在术前同时检测血清降钙素和CEA水平。以CEA为首发症状就诊的病人，在排除消化道肿瘤后，建议补充降钙素及颈部超声检查。CEA升高程度与肿瘤外侵、淋巴结转移和远处转移呈正相关，可与降钙素一起用于评估疾病风险。CEA升高与MTC肿瘤去分化有关，可作为根治术后监测肿瘤进展指标。

   髓样癌初次手术后的病人分为四类：1、生化治愈。手术完整切除术肿瘤，降钙素降至检测水平以下。2、解剖治愈。肿瘤标记物（降钙素和CEA）升高，但无影像学可见病灶。3、解剖残留。持续存在的解剖残留或远处转移。4、疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。生化治愈的病人10年存活率为95%-97%，降钙素持续升高的病人5年和10年存活率分别为80%-86%和70%。

     降钙素半衰期长，术后过早检测降钙素对手术疗效评估不准确，尤其当病人存在肝肾基础疾病或术前Ctn水平较高的情况下。

     淋巴结转移程度不同的病人，术后降钙素降至正常范围的时间存在差异，伴有淋巴结转移且术前血清降钙素＞1000ng/L的病人，降钙素降至正常的平均时间为57.7d。

     术后持续性降钙素升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的降钙素则与复发转移相关。血清降钙素倍增时间＜6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间＞24个月的病人在研究结束时均存活。降钙素倍增时间是独立的预后因素。

    无论散发性或遗传学髓样癌，cN1a均应行治疗性中央区淋巴结清扫。对于cN0病人，建议行预防性双侧中央区清扫。原因如下：1、无论肿瘤大小，MTC的中央区淋巴结转移率较高（50%-75%）; 2.术前和术中对于中央区淋巴结评估的准确率并不令人满意；3.回顾性研究显示双侧中央区预防性清扫有助于改善患者预后。

   侧颈淋巴结转移率与颈中央区淋巴结转移数量密切相关，≥4枚中央区淋巴结转移时，同侧颈淋巴结转移率最高可达到98%。 MTC局部复发的危险因素主要包括：甲状腺外侵犯、术后病灶残留、临床分期晚、淋巴结阳性和纵膈受侵。

   腺叶切除术后血清降钙素水平升高、影像学检查提示对称仍有MTC病灶，或患者存在RET基因胚系突变，应补充全甲状腺切除。甲状腺髓样癌术后，左甲状腺素仅是针对甲状腺功能进行替代治疗，不能抑制肿瘤。

     对局部晚期不可手术的MTC病人，可考虑参加临床试验，或行系统治疗。对于复发性髓样癌，也可考虑放疗。转移性MTC尚无法治愈，总体治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。靶向治疗是晚期远处转移性MTC的一线系统治疗方案。部分晚期病人疾病进展缓慢，不推荐对无症状且无明确病灶的病人进行治疗。