年轻女性咽痛、发热，竟是这种内分泌常用药惹的祸！
喉咙痛、发热……如果你在临床上遇到一个这样的患者，你的第一反应是什么？是不是马上就是指路发热门诊，并预想患者下一步就该去呼吸科了？但今天咱们要介绍的这个病例，最后却是被内分泌科收治了，而导致其发病的原因，每个内分泌科的医生都要注意！
病例简介
女性，30+岁，因喉咙痛和发热（38.3℃）前来急诊就诊，既往有Graves病、高血压病史[1]。此次就诊，最让医生焦急的是她的中性粒细胞减少，肝功能也出现了问题……
减少的中性粒细胞，到底真凶是谁？
在此次入院的实验室检查出来之前，医生了解了患者的一些基本情况。该名青年女性3个月前出现心悸、颤抖、焦虑和体重减轻的情况，故前往医院就诊，确诊为Graves病，继而开始服用阿替洛尔25mg/次，每天2次，甲巯咪唑（MMI） 10mg/d。
当时患者的白细胞计数（WBC）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST） 、碱性磷酸酶和总胆红素均正常。由于游离T3的持续升高，在此次发病前1个月，患者的MMI剂量增加到了15mg/d （0.21 mg/kg剂量）。在此期间，患者服药依从性很高，且入院前并没有出现其他的并发症。
而此次的检查结果就不太乐观了，WBC 0×109/L，绝对中性粒细胞计数（ANC）0，总胆红素7.3 mg/dl，直接胆红素3.8 mg/dl，AST 28 U/L，ALT 51 U/L，碱性磷酸酶179 U/L。血清MMI浓度暂未获得。体格检查发现有明显的宫颈腺病及黄疸表现。
到底是什么引起的呢？
医生紧急对粒细胞缺乏症的相关病因进行了检查，包括外周血涂片，HIV、人细小病毒B19、EB病毒检查，血液培养，A型链球菌培养，没有发现异常结果。患者自诉没有服用其他可能造成粒细胞缺乏的药物。医生还想进行骨髓活检，但被患者拒绝了。
其他情况暂时被排除了，考虑到患者的服药史，医生下了诊断：MMI继发的粒细胞缺乏症、嗜中性粒细胞减少引起的发热和胆汁淤积性黄疸。
医生立即停用了MMI，并给予粒细胞集落刺激因子和广谱抗生素治疗。患者ANC在住院第7天开始增加，在第10天完全恢复正常。入院后肝功能检查及胆红素慢慢趋于正常，入院第11天总胆红素达到正常范围。
该患者出院后在门诊接受了普萘洛尔、地塞米松和碘化钾治疗，并在出院后2周接受了甲状腺全切术。
内分泌科常用的基石药物，不良反应更需警惕
硫脲类药物，特别是MMI，是Graves病管理的基石。虽然这种药物通常耐受性良好，但也有罕见但严重的副作用，特别是粒细胞缺乏症和胆汁淤积性黄疸。其实，硫脲类药物治疗引起的粒细胞缺乏症的发生率仅为0.1%-0.5%。MMI诱发的胆汁淤积性黄疸发生率更低，仅为0.1%-0.2%。而像本例患者这样，同时引起粒细胞缺乏症和胆汁淤积性黄疸就很非常罕见了。
粒细胞缺乏症的发生有剂量依赖关系，多在剂量较大（＞30mg）时易发生；也与年龄有关，＞40岁的患者粒细胞缺乏症发生更多。但该病例也提醒我们，在长时间使用较低剂量MMI时，也需要关注其毒性反应。
MMI引起甲亢患者粒细胞缺乏可能与下列因素有关[2]：
药物对骨髓的细胞毒作用；
药物致免疫反应引起，部分粒细胞缺乏症患者血清中可检测到抗粒细胞抗体；
遗传因素（HLA-DRB1*08032、HLA-DRB1*0.8和HLA-DRB1*15基因）。
而咽痛、发热几乎可见于每例患者，是粒细胞缺乏症的首发症状，可作为粒细胞缺乏症发生的信号。粒细胞缺乏症诊断成立后，应立即停用MMI，并予以消毒隔离，同时加用升白细胞药物（如粒细胞集落刺激因子），同时应早期、联合应用抗生素。粒细胞缺乏症抗感染治疗常为抢救成功与否的关键。
MMI致粒细胞缺乏症发病急、病情凶险，但只要及时发现，抢救措施得当，一般预后良好。因此临床医生应提高警惕，将可能的危险性告诉患者，定期检查血常规，预防粒细胞缺乏症发生。
MMI继发的胆汁淤积性黄疸是非常罕见的。在黄疸发展之前，通常有2天至3个月的潜伏期，而且反应是剂量依赖性的。所幸的是，患者在停止MMI治疗后，黄疸的情况恢复得很快，使用激素也有助于其病情缓解。
小结
MMI是临床上的常用药物，但是使用时一定要注意预防其不良反应，做到及时识别，以降低相关发病率和死亡率。
粒细胞缺乏症和肝毒性的风险往往随着药物剂量的增加而增加。@论坛助手
