一对有肝癌家族史的乙肝母子采用基于PEG IFNα的治疗策略获益极佳

李艳伟 中国医科大学附属盛京医院

指导专家：丁洋 教授

编者按：为了更好提高肝病相关救治水平，总结慢乙肝临床治愈经验，由北京陈菊梅公益基金会主办，中华医学会肝病学分会肝病相关感染协作组提供学术支持，厦门特宝生物工程股份有限公司协办的“愈见乙肝2023慢乙肝临床治愈病例赛”已在全国陆续开展，旨在为肝病感染相关医务工作者搭建学习交流平台，推动我国慢乙肝临床事业的发展。目前已推选出部分优秀的临床治愈病例，我们将持续关注病例赛的进程。

目前，2022年最新版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐对于HBV DNA阳性的患者，无论ALT水平高低，只要有乙肝肝硬化或肝癌家族史，就建议抗病毒治疗。同时，也有越来越多研究显示无论HBsAg水平高低，患者接受基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗均可显著降低HBsAg水平，并有效降低肝癌发生风险。本期，将与大家分享一对有乙肝肝硬化和肝癌家族史的乙肝母子分别采用PEG IFNα联合和单药治疗获良好结局、组织学获显著改善的病例。

病例一：母亲

病历简介 

患者姓名：XX

性别：女

年龄：61岁

家族史：母亲乙肝肝硬化，死于肝癌

现病史：HBV标志物阳性8年，无明显不适，肝功正常，未抗病毒治疗

治疗前检查结果： 

病毒学：

  HBV DNA: 2.68 × 10³ IU/mL（< 20 IU/mL）;

血清学：

  HBsAg: 543.1 IU/mL; HBeAg: 0.3 S/CO;

生化学：

   ALT: 25 U/L; AST: 21 U/L；肝功能正常；

血常规：

  WBC: 3.2 × 10⁹/L; HGB: 135 g/L; 

  PLT: 120 × 10⁹/L；

凝血五项：正常; 

肝脏弹性硬度：10 kPa;

肝脏MRI：肝脏回声粗糙，脾脏不大;

诊断：HBeAg阴性慢性乙型肝炎

开始治疗时间: 2021年3月

治疗方案

注：TAF 丙酚替诺福韦; PEG IFNα-2b 聚乙二醇干扰素α-2b;

治疗过程

前期治疗 

采用TAF 25 mg QD治疗24个月，治疗6个月后获得完全病毒学应答，治疗期间肝功正常，但HBsAg水平一直在500 IU/mL以上。24个月时复查，肝脏硬度增加至10.5 kPa；肝脏MRI显示肝脏回声仍粗糙，脾大S7段新增直径9mm结节，增强扫描轻度强化，边缘模糊；AFP正常。

患者有肝癌家族史，且年龄> 30岁，是肝癌高危人群，考虑到相比于NAs单药治疗，基于PEG IFNα的治疗可更有效降低慢乙肝患者的肝癌发生风险，因此治疗方案更改为PEG IFNα-2b联合TAF治疗。

后续治疗 

0周，以PEG IFNα + TAF联合治疗为起始周数开始计算

HBV DNA < 10  IU/mL; 

HBsAg: 598.49 IU/mL; 

ALT: 18 U/L; AST: 25 U/L；

WBC: 5.1 × 10⁹/L; NE: 2.3 × 10⁹/L; 

PLT: 132 × 10⁹/L;

肝脏弹性硬度：10.5 kPa；

8周，ALT、AST急性升高

ALT: 166 U/L; AST: 173 U/L；

12周，HBsAg大幅下降，降幅超1.3 log₁₀ IU/mL，白细胞、中性粒细胞、血小板降低明显

HBsAg: 28.64 IU/mL; 

ALT: 23 U/L; AST: 59 U/L；

WBC: 2.9 × 10⁹/L; NE: 0.7 × 10⁹/L; 

PLT: 50 × 10⁹/L;

24周，HBsAg持续下降，肝脏MRI显示不典型增生结节消失且无新发结节；白细胞、中性粒细胞水平有所回升，血小板仍然在50 × 10⁹/L左右；无活动性出血表现，凝血功能正常、血小板聚集功能正常，继续联合PEG IFNα治疗

HBsAg: 10.8 IU/mL; 

ALT: 68 U/L; AST: 81 U/L；

WBC: 3.8 × 10⁹/L; NE: 1.1 × 10⁹/L; 

PLT: 47 × 10⁹/L;

肝脏MRI显示肝脏回声仍粗糙、脾大基本同前，S7段结节显示不清，无新发结节；

32周，HBsAg下降至极低水平

HBsAg: 5.58 IU/mL; 

ALT: 71 U/L; AST: 95 U/L；

36周，血小板水平恢复至50 × 10⁹/L以上，肝脏弹性硬度复常，组织学有明显改善，维持PEG IFNα + TAF联合治疗，后续持续关注治疗中的各项指标变化

PLT: 52 × 10⁹/L;

肝脏弹性硬度：6.7 kPa；

指标变化

后续治疗过程中血清学相关指标的变化

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病例二：儿子

病历简介 

患者姓名：XX

性别：男

年龄：27岁

现病史：

2021年检查结果：HBV DNA 20 IU/mL、HBsAg 139.52 IU/mL、HBeAg 0.33 S/CO、HBeAb 0.03 S/CO、ALT 18 U/L、AST 20 U/L；

2022年检查结果：HBV DNA 350 IU/mL、HBsAg 214.43 IU/mL、HBeAg 0.289 S/CO、HBeAb 0.01 S/CO、ALT 26 U/L、AST 20 U/L；

治疗前检查结果： 

病毒学：

  HBV DNA: 6.0 × 10¹ IU/mL（< 10 IU/mL）; 

血清学：

   HBsAg: 127.22 IU/mL; HBsAb: 1.2 mIU/mL;

  HBeAg: 0.3 S/CO; HBeAb: 0.01 S/CO;

  HBcAb: 7.37 S/CO;

生化学：

  ALT: 18 U/L; AST: 20 U/L；

  TBIL: 19.5 μmol/L；

血常规：

  WBC: 5.1 × 10⁹/L; NE: 2.3 × 10⁹/L; 

  PLT: 287 × 10⁹/L;

肝脏弹性硬度：8.9 kPa;

肝脏MRI平扫：轻度弥漫性肝损伤;

AFP: 5.86 ng/mL;

诊断：HBeAg阴性慢性HBV感染（根据2019版指南诊断）

开始治疗时间: 2023年2月

治疗方案

PEG IFNα-2b单药治疗36周

治疗过程

4周，获得完全病毒学应答

HBV DNA高敏未检测到;

HBsAg: 100.12 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 26 U/L; AST: 20 U/L；

12周，HBsAg大幅下降，降幅超0.5 log₁₀ IU/mL，白细胞、中性粒细胞、血小板水平下降明显

HBsAg: 28.8 IU/mL; HBsAb (-);

ALT: 58 U/L; AST: 38 U/L；

WBC: 2.9 × 10⁹/L; NE: 0.9 × 10⁹/L; 

PLT: 199 × 10⁹/L;

24周，HBsAg清除，获得HBsAg血清学转换，白细胞、中性粒细胞、血小板水平均有所回升

HBsAg: 0.04 IU/mL; HBsAb: 15.6 mIU/mL;

ALT: 41 U/L; AST: 27 U/L；

WBC: 3.8 × 10⁹/L; NE: 1.1 × 10⁹/L; 

PLT: 237 × 10⁹/L;

巩固治疗至36周，肝脏弹性硬度复常，组织学有明显改善，停药随访

肝脏弹性硬度：4.6 kPa；

指标变化

治疗过程中血清学相关指标的变化

治疗过程中HBsAg和HBsAb的变化

病例总结

该病例是一对有肝癌家族史的慢乙肝母子。

母亲是HBeAg阴性慢乙肝患者。采用TAF治疗，6个月获得完全病毒学应答；24个月时HBsAg水平仍未下降且肝脏弹性硬度由治疗前的10 kPa增加至10.5 kPa，肝脏MRI显示新增结节。考虑到患者属于肝癌高风险人群，将其治疗方案调整为TAF联合PEG IFNα抗病毒治疗。联合治疗8周ALT、AST急性升高；12周HBsAg大幅下降，白细胞、中性粒细胞、血小板均下降显著；24周MRI显示肝脏内不典型增生结节消失且无新发结节，血象均有显著改善，因此继续治疗；32周HBsAg下降至10 IU/mL以内，可有效降低患者肝癌发生风险；36周血小板水平恢复至50 × 10⁹/L以上，肝脏弹性硬度也恢复至正常范围，组织学得到显著改善。为了追求临床治愈，目前患者仍在治疗中，后续将持续关注各项指标变化。 

儿子治疗前HBV DNA低载量、HBeAg阴性且HBsAg低水平，肝脏弹性硬度8.9 kPa。为了追求临床治愈、降低肝癌发生风险，采取PEG IFNα单药治疗。短短4周即获得完全病毒学应答；24周即获得HBsAg血清学转换，实现临床治愈；巩固治疗至36周，肝脏弹性硬度复常，安全停药。PEG IFNα治疗初期，白细胞、中性粒细胞、血小板水平虽有下降，后期均逐渐恢复。

总结几点：

1、慢性乙型肝炎患者经NAs治疗，HBV DNA转阴后仍可能出现肝脏疾病进展：肝纤维化加重、新发增生结节等；

2、基于PEG IFNα的治疗可有效改善肝组织学进展，使肝内不典型增生结节消失、避免新发结节，同时可清除HBsAg，最终降低肝癌发生风险；

3、PEG IFNα治疗后血小板数量下降，但不影响凝血功能，无活动性出血，可无需调整PEG IFNα剂量；

4、对于HBV DNA阳性的慢乙肝患者，无论年龄大小、HBsAg水平，只要有肝癌家族史，就应启动抗病毒治疗；

5、HBsAg清除后巩固治疗12 - 24周可增加临床治愈的持久性。