湿法制粒理论与基础：英文高清图书翻译

药物研发客

发布于 2023-12-14 · 浏览 1765 · IP 上海上海

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制剂工艺：第七章基于湿法制粒的仿制药开发的当前实践 part1

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第七章基于湿法制粒的仿制药开发的当前实践 part1

1引言

在将药物输送到人体的各种途径中，由于患者的顺应性，口服途径是最优选的。可以使用不同的剂型，例如片剂、液体（溶液、混悬液等）和胶囊，实现通过口服途径的药物递送。固体剂型约占所有可用剂型的三分之二（Augsburger&Hoag，2008）。

制粒是药物剂型生产中最重要的单元操作之一。在制药行业中，制粒是指将粉末混合物（通常由药物和赋形剂组成）混合并通过干压法或通过使用粘合剂溶液。

干法制粒或干法压实是一种无需使用液体溶液即可形成颗粒的技术（Kleinebudde，2004）。该工艺主要用于对热和/或湿气敏感且易于压实的产品。在干法制粒中，施加高压以形成团块，例如，通过在重型压片机中将粉末压缩在腔内以形成松散的大片剂（也称为块）或通过将粉末混合物传递到两者之间的间隙中两个反向旋转的滚筒（即使用滚筒压实机）来生产一张材料（称为带状或压实）。可将所得附聚物研磨并筛分至目标粒度分布。

在所有的粉末团聚工艺中，湿法制粒是最常用的技术之一。它包括通过添加造粒流体和混合使不同粉末结块。液体通过毛细力和粘性力的组合将颗粒结合在一起，直到通过随后的干燥形成更永久的结合（Iveson、Litster、Hapgood和Ennis，2001）。进行造粒以产生具有良好可压缩性的自由流动颗粒。另一个原因是通过减少不同粉末之间的尺寸和密度差异来防止粉末混合物中关键成分的分离。将颗粒进一步加工，例如压片、胶囊填充和制成干混悬剂，以制造成品剂型或药物产品。

2颗粒形成机制

三组速率过程对于确定湿法制粒行为很重要：润湿和成核；固结和增长；以及破损和磨损(Ennis&Litster,1997)。下面提到了每一步骤（Iveson等人，2001年），并在图1中示意性地显示。

2.1润湿和成核

液体粘合剂与干粉床接触并通过床分布以产生晶核颗粒分布。这种机制被认为是造粒过程中的一个重要阶段，然而，它很少被识别并与其他影响（如聚结和磨损）分开。

在成核区有两个重要的过程。第一阶段是成核，它是润湿热力学和动力学的函数。第二阶段是粘合剂在粉末混合物中的分散，以确保粉末和粘合剂的有效混合，这是工艺变量的函数。选择粉末和粘合剂的不良组合（例如，高接触角）或使用低效的粘合剂分散方法（例如，高液体流速或差的喷雾特性）会产生难以控制和复制的产品。

2.2固结和增长

在这个阶段，两个颗粒，颗粒和饲料粉，或一个颗粒和设备之间的碰撞导致颗粒的压实和增长。每当造粒机中的材料碰撞并粘在一起时，就会发生颗粒生长。对于两个大颗粒，这个过程传统上被称为聚结，而将细材料粘附到大的预先存在的颗粒表面上通常被称为分层。

这些生长过程可以在将液体添加到搅拌的粉末块中时开始（即与润湿和成核阶段同时），并且可以在液体添加完成后继续进行。两个颗粒之间的碰撞是否会导致永久性聚结取决于多种因素，包括颗粒的机械性能和颗粒表面或附近的液体粘合剂的可用性。

颗粒可以以多种不同的液体饱和状态存在(Newitt&Conway-Jones,1958)，如图2所示。

•在摆动状态下，粒子在它们的接触点通过液桥（摆动键）结合在一起。

•当颗粒饱和时出现毛细状态。所有的空隙都充满液体，表面液体在毛细作用下被吸回孔隙中。

•索状状态是悬空状态和毛细状态之间的过渡，其中空隙未完全被液体饱和。

•当颗粒保持在液滴内或液滴表面时，就会出现液滴状态。

•当未填充的空隙仍被困在液滴内时，会出现伪液滴状态。在造粒过程中，颗粒的饱和状态可能会从摆动状态转变为液滴状态，这可能是由于液体粘合剂的连续添加，也可能是由于固结降低了颗粒孔隙率。

2.3磨损和破碎

在这个阶段，湿的或干燥的颗粒由于在造粒机中或在随后的产品处理过程中的冲击、剪切或压实而破碎。湿颗粒的破碎会影响最终的颗粒尺寸分布，尤其是在高剪切制粒机中。在某些情况下，破损会限制最大颗粒尺寸或有助于分散粘性粘合剂。另一方面，干颗粒的磨损导致产生粉尘状细粒。

3制粒方法

制药商可以使用许多制粒技术。特定工艺的选择通常取决于输入材料的特性（主要是用于高载药量制剂的药物）、所需的最终产品特性（例如，颗粒粒度分布和密度、片剂硬度、溶解度），经济原因（例如，制造现场的可用设备）。

湿法制粒可以使用高剪切或低剪切制粒机、流化床制粒机或其他技术（例如，单罐制粒、熔融制粒、挤出）进行。

3.1高剪切湿法制粒工艺

高剪切湿法制粒是颗粒生产中最常用的技术之一。典型的高剪切制粒机由搅拌碗、叶轮和二级混合器/切碎机组成。在高剪切制粒机中，润湿材料的混合、致密化和凝聚是通过主叶轮施加的剪切和压实力实现的（Kristensen&Schaefer，1987）。大多数叶轮通常在垂直或水平轴上高速旋转，以产生造粒所需的搅拌。粉末床抵抗重力的垂直提升和颗粒的离心运动在造粒机内产生了颗粒的充分混合的级联带状运动，其中颗粒动量由径向和切向颗粒运动赋予，并且颗粒的重量粉床。

切碎机要小得多，与粉末床中的叶轮相距一段距离，并以更高的速度（1000-3000rpm）旋转。切碎机在造粒中的作用通常是破碎较大的团块或导致较小的团块生长，这取决于进料特性、操作条件以及混合器、叶轮和切碎器的几何形状。

高剪切制粒机中添加的粘合剂可以是通过喷嘴或倾倒的液体喷雾形式。造粒液体通常从盖子上的端口添加。

应注意将造粒液添加到远离切碎机的位置。通常，高剪切湿法制粒工艺包括六个步骤。

1.将药物和赋形剂粉末混合物装入搅拌碗中。

2.干混粉末混合物的时间很短（通常为5-15分钟）。

叶轮速度和斩波器的需要（开、关或间歇开）取决于粉末混合物的性质。

3.在叶轮运转的同时，在粉末混合物表面添加造粒液（通过喷射/倾倒）。斩波器可根据产品要求保持开启或关闭。虽然切碎器有助于防止在干混阶段（步骤2）形成干块，但在添加粘合剂期间，切碎器的功能是通过分解湿块来防止形成大团块。

4.粘合剂添加完成后，叶轮继续旋转到捏合或湿团聚阶段。在这个阶段，叶轮和切碎机通常一起运行。

5.从混合器中取出湿颗粒，然后进行湿筛分（可选）和干燥（在盘式干燥器或流化床干燥器中）。

6.干燥颗粒的研磨和筛分，然后进行进一步加工（例如，混合、压片、胶囊填充）。

在高剪切湿法制粒工艺中，取决于辅料的选择，包括粘合剂，颗粒生长通常非常快。在控制良好的过程中，这通常是一个优势，因为处理时间非常短。为确保湿法制粒过程得到良好控制（不是颗粒不足或过度颗粒），选择适当的组合物（水溶性和水不溶性稀释剂、粘合剂和其他赋形剂的正确混合）和控制工艺·。

3.1.1高剪切造粒机的类型

间歇式高剪切造粒机主要有立轴和卧轴两种。在立轴造粒机中，叶轮可以在底部（图3）或顶部安装（图4），切碎器位于或靠近转鼓的侧面（切碎器可以是侧面安装或顶部安装））。叶轮在液体粘合剂的喷射区下方旋转粉末床。

在卧轴造粒机（图5）中，叶轮在液体粘合剂喷雾下提升和分配粉末，切碎机位于转鼓底部附近。根据输入材料特性和加工参数，颗粒特性和/或成品关键质量属性(CQA)可能会受到造粒机设计的影响。卧式混合器中颗粒生长的动力学和机制与立式混合器不同，立式混合器中颗粒沿着圆柱形混合室的内壁滚动。通常，在立式混合器中可以预期颗粒的更高密度，其中假设颗粒被离心力广泛地抛向墙壁（Kristensen&Schaefer，1987）。

一些研究比较了通过顶驱和底驱高剪切造粒工艺制备的颗粒。

在其中一项研究中（Prescott等人，2004年），发现无论是由顶部驱动还是底部驱动的高剪切制粒机生产的颗粒性质相似。在这项研究中，使用25L顶部驱动(VectorGMX-25)和相同尺寸的底部驱动造粒机(PowrexFM-VG-25)将淀粉、微晶纤维素和乳糖的混合物与越来越多的水一起造粒。造粒参数得到优化，吸水量范围为颗粒内质量的70%至100%w/w（在顶驱造粒机的情况下为110%w/w）。制粒后，将湿颗粒流化床干燥并使用Fitz磨机研磨。作者得出结论，顶部驱动和底部驱动造粒机产生的颗粒基本相似。颗粒尺寸的扩大（使用MalvernMastersizer2000测量）在底部驱动的90%w/w添加水和顶部驱动的100%w/w时最大化。来自每个造粒机的造粒在加水量为80%w/w时具有最小的内聚强度。当使用90%w/w的水生产时，颗粒最不容易磨损。体积密度随着水含量的增加而增加，但在水位较高时趋于平稳。

在另一项研究中（Smithetal.,2003,2004），比较了使用顶部驱动和底部驱动的高剪切制粒机制成的片剂的颗粒特性和溶出曲线。使用25-L顶部驱动(VectorGMX-25)和底部驱动(PowrexFM-VG-25)高剪切制粒机，将预糊化淀粉、微晶纤维素和乳糖的混合物随着水量的增加而制粒。湿颗粒在流化床干燥器中干燥，并与染料（作为溶解过程中药物释放的标志物）和硬脂酸镁混合。对于添加的相同量的水，底部驱动制粒机的平均直径（使用筛分分析测量）和粗颗粒的百分比略高于顶部驱动制粒机。这种差异归因于产品室的形状和斩波器的位置。在高剪切制粒过程中，堆积密度或温度升高没有显着差异。两种造粒机生产的颗粒在Carr指数上没有显着差异；然而，通过窄孔测量的干燥颗粒的流量在水量较高时会减少。压实曲线不依赖于相同水添加水平的设备设计。对压制的片剂进行溶出测试。对于给定的水量和压缩力，在前5分钟后溶出曲线相似（f2值范围从50到96）。因此，溶出曲线不依赖于设备设计。对于给定的水添加量，增加压缩力导致顶部驱动和底部驱动高剪切制粒机的片剂溶出速率降低。

3.1.2案例研究I

在PerrigoLabs的一项研究中，在产品开发过程中比较了通过顶部驱动和底部驱动制粒机的高剪切制粒工艺制备的批次，用于简化新药申请（ANDA)化合物A。化合物A是低剂量药物(20mg)，钙盐，分子量为1209.4g/mol，LogP值为6.36(o/w)，pKa为4.46。在最初的开发试验中，确定了合适的API（微粉级）粒度、稳定的多晶型物和赋形剂。该研究的载药量约为7%w/w；其他赋形剂是粘合剂（羟丙基纤维素）、崩解剂（交联羧甲基纤维素钠）、稀释剂（微晶纤维素、乳糖和碳酸钙）、润湿剂（吐温80）和润滑剂（硬脂酸镁）。

对于这项研究，批次的组成保持不变。评估了两种造粒机：顶部驱动（GMX；FreundVector，美国）和底部驱动（SamsTechnoMech.，印度）。简要制造步骤如下：

1.筛选所有原料和药物。

2.干混后湿法制粒。

3.湿磨，然后在流化床干燥器中干燥。

4.颗粒的研磨和过筛。

5.在V壳搅拌机中与颗粒外辅料混合并润滑。

6.压片后包衣。

尽管两个批次都遵循这些步骤，但由于制粒机原理不同，叶轮速度（使用标准设置）存在一些差异。这些列于表1。

最终润滑混合物的物理特性列于表2。豪斯纳比和压缩指数是粉末流动特性的指标，通过测量粉末的体积和振实密度来计算(USPh1174i)。根据数值，可以评估粉末的流动性好还是差（这两个参数的值越低，流动性越好）。使用USP-II仪器以75rpm的转速在900mL0.1NHCl中评估溶出度，并在5、10、15和30分钟时进行取样。使用经过验证的高压液相色谱(HPLC)方法进行分析。溶解结果列于表3中。

使用两种不同类型的造粒机制成的批次的最终混合物的特性存在差异。与根据USPh616i测试的堆积密度为0.50g/mL的底部驱动制粒制成的颗粒相比，顶部驱动制粒机的颗粒密度为0.63g/mL。这些密度差异可以部分解释为设备参数的差异。此外，与底部驱动制粒机相比，使用顶部驱动制粒机制成的批次的溶出速度较慢。颗粒致密化与溶解结果良好相关。

3.1.3连续湿法制粒

传统上，药品生产采用一种称为批量生产的方法，包括多个离散步骤。在流程中的每个步骤之后，生产通常会停止，因此可以离线测试样品的质量。这会增加生产时间，并且在需求增加的情况下，生产可能需要更大的设备（需要更多的物理空间、更大的占地面积以及更多的时间和金钱）。然而，制造技术的最新进展促使制药行业考虑从批量制造转向更快、更高效的工艺，即连续制造。使用连续制造制造的药品在同一设施内不间断地移动，从而消除了步骤之间的保留时间。材料通过完全集成组件的装配线进料。这种方法可以节省时间，减少人为错误的可能性，并且可以更快地响应市场需求。FDA正在采取积极措施，促进制药行业实施新兴技术，包括持续制造，以提高产品质量并解决药物短缺和召回的许多根本原因（Lee，2017年）。典型的连续制造装置包括一个高剪切湿法制粒模块、一个分段干燥器模块和一个颗粒调节模块(Stahl,2004)。在制粒模块中，干成分可以单独计量并在连续高剪切制粒机中混合。在一个小的干混部分之后，加入制粒液，因此每个颗粒接收相同量的液体。颗粒遵循模拟批处理过程中的造粒的造粒轨迹。整个湿法制粒过程在几秒钟内完成，在给定时间内只有几克产品在加工，从而加快启动速度并且没有损失。粒度可以通过改变制粒机的工作水平（粉量）来调整。这有助于以恒定质量和密度连续流动的湿颗粒。然后将湿颗粒转移到干燥器中。没有过大的附聚物，因此没有湿磨。关于连续制造的详细讨论超出了本章的范围，读者可以参考其他来源（Fonteyneetal.,2013,2015）。

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