2018至2022年0~14岁患儿细菌耐药监测研究

细菌耐药性已成为全球公共健康领域的重要问题，给临床抗感染治疗带来了极大挑战，持续监测细菌耐药性及变化趋势是遏制细菌耐药传播的重要手段之一^［1］。全国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）自2005年成立以来，目前成员单位已覆盖全国31个省、自治区、直辖市的5 570所医疗机构，CARSS每年度统计出临床常见致病菌对各类抗菌药物的敏感率和耐药率，持续监测细菌耐药性变迁情况，为政府及时掌握全国抗菌药物临床应用和细菌耐药形势，研究制定相关抗菌药物临床应用管理政策提供了科学依据。儿童作为特殊人群，由于身体尚未发育健全、机体自身免疫力低下及抗菌药物使用的局限性等因素，抗菌药物耐药现状与成人人群存在一定差异，需引起高度关注。本研究就2018至2022年监测结果中0~14岁患儿临床分离株的耐药监测结果报告如下^{［2, 3, 4, 5］} 。

材料和方法

一、材料

本研究为描述性研究，从2018年10月至2022年9月CARSS监测报告中提取0~14岁患儿2 575 040株细菌耐药监测数据。2018至2022年CARSS成员单位分别为1 429、1 429、1 435、1 434、2 000所；数据经系统自动审核和人工审核后，基本合格纳入分析的医院分别为1 353、1 375、1 371、1 373、1 910所。仅保留每例患儿每种细菌第1株的原则以剔除重复菌株。

二、方法

1. 资料收集：从2018至2022年全国细菌耐药监测报告中提取0~14岁患儿相关数据（均为已统计数据，非重新计算），分析患儿常见细菌的构成、标本分布及耐药率变迁。

2. 药敏试验：包括纸片扩散法、自动化仪器法和Etest法等，药敏试验结果判断参考当年的美国临床实验室标准化委员会标准。

3. 分组：根据患儿年龄分为0~28日龄、29日龄至3岁、4~6岁、7~14岁，分别进行常见细菌的耐药检出率变迁分析，并与同时期全年耐药监测结果进行比较。

三、统计学分析

采用WHONET 5.6软件进行汇总、处理和分析，菌株数少于30株不做分析；非正态分布的计量资料用范围表示，计数资料采用株（%）表示。

结果

一、菌株数、种类和来源

1.菌株数：2018至2022年共纳入细菌2 574 040株，其中革兰阳性1 126 028株（43.7%）、革兰阴性1 449 012株（56.3%）。0~14岁患儿检出细菌占2018至2022年全年监测细菌总数的比例分别为15.9%（514 193/3 234 372）、16.2%（572 107/3 528 471）、12.8%（415 306/3 249 123）、13.0%（485 418/3 743 027）和12.2%（588 016/4 828 509）。0~14岁患儿检出革兰阳性球菌所占比例（41.7%~45.4%）明显高于同时期全年监测革兰阳性球菌所占的比例（28.5%~29.6%），见表1。

2.菌株构成：2018至2022年，0~14岁患儿革兰阳性菌分离率前5位及占革兰阳性菌比例分别为金黄色葡萄球菌（36.0%~38.8%）、肺炎链球菌（27.1%~31.7%）、表皮葡萄球菌（7.3%~9.3%）、屎肠球菌（4.0%~4.8%）和粪肠球菌（2.5%~3.6%），见表2。0~14岁患儿肺炎链球菌在革兰阳性菌所占比例明显高于当年全年监测肺炎链球菌所占比例（8.1%~10.8%）；屎肠球菌和粪肠球菌在革兰阳性菌所占比例明显低于当年全年监测的占比（9.6%~10.9%、9.4%~10.9%）。0~14岁患儿革兰阴性菌分离率前5位及占革兰阴性菌比例分别为大肠埃希菌（21.8%~26.2%）、流感嗜血杆菌（14.4%~26.4%）、肺炎克雷伯菌（10.1%~14.7%）、卡他莫拉菌（7.3%~11.9%）和铜绿假单胞菌（5.5%~6.8%），见表2。

3.细菌标本来源：由表3可见，细菌主要来源于痰液（48.8%~57.0%）、血液（7.3%~10.3%）、脓液（6.8%~8.9%）、尿液（6.0%~8.5%）和粪便（2.5%~4.0%）。0~14岁患儿痰液标本来源细菌所占比例（48.8%~57.0%）明显高于同时期全年监测细菌比例（38.3%~41.5%）；血液标本来源细菌所占比例与同时期全年监测比例（8.7%~9.2%）基本持平；而尿液标本来源细菌所占比例明显低于同时期全年监测比例（8.5%~9.2%）。

二、革兰阳性菌对常见抗菌药物的药敏情况

1.葡萄球菌属：2018至2022年0~14岁患儿甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）检出率（28.7%~30.1%）略低于同时期全年监测的MRSA检出率（28.9%~30.9%）。由表4可见，金黄色葡萄球菌对庆大霉素、利福平、复方磺胺甲噁唑、克林霉素、红霉素的耐药率呈逐年下降；MRSA对除庆大霉素和复方磺胺甲噁唑外的抗菌药物耐药率均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）；未发现万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的金黄色葡萄球菌。

甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌（meticillin-resistant coagulase negative Staphylococcus，MRCNS）检出率（76.3%~77.9%）高于同时期全年监测的MRCNS检出率（73.0%~75.7%）。由表5可见，MRSCNS对利福平、复方磺胺甲噁唑、克林霉素的耐药率呈逐年下降；对庆大霉素和红霉素的耐药率有下降趋势；而对左氧氟沙星的耐药率呈逐年上升。MRCNS对常见抗菌药物如青霉素、克林霉素等的耐药率均高于甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌（meticillin-susceptible coagulase negative Staphylococcus，MSCNS）。2019至2022年均有0.1%~0.2%利奈唑胺耐药的凝固酶阴性葡萄球菌检出，但未发现万古霉素和替考拉宁耐药的凝固酶阴性葡萄球菌。

2.肠球菌属：由表6可见，2018至2022年0~14岁患儿粪肠球菌对氨苄西林、高浓度庆大霉素、利福平、环丙沙星、左氧氟沙星等临床常见抗菌药物的耐药率均低于屎肠球菌；粪肠球菌对氨苄西林、氨苄西林、高浓度庆大霉素、高浓度链霉素和利福平的耐药率呈下降趋势，而对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势；屎肠球菌对氨苄西林、高浓度庆大霉素、高浓度链霉素、利福平、环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率均呈下降趋势。万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药粪肠球菌或屎肠球菌检出率分别为0.1%~0.3%、0.1%~1.1%和0.2%~1.0%，其中利奈唑胺耐药粪肠球菌多于屎肠球菌，而万古霉素耐药屎肠球菌多于粪肠球菌。

3.链球菌属：2018至2022年0~14岁患儿非脑脊液分离青霉素耐药肺炎链球菌（penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）的检出率为0.7%~1.6%，2020年最低为0.7%。由表7可见，肺炎链球菌对红霉素和克林霉素耐药率均>90%，呈缓慢上升趋势；其次是头孢呋辛和复方磺胺甲噁唑均>65%，呈下降趋势。患儿分离的肺炎链球菌株中出现已发现少量喹诺酮耐药株，检出率为0.1%~0.5%；未发现万古霉素和利奈唑胺耐药株。

三、革兰阴性菌对常见抗菌药物的药敏情况

1.肠杆菌目细菌：2018至2022年0~14岁患儿头孢噻肟耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别为43.7%~50.0%和31.8%~42.7%（逐年下降），其中头孢噻肟和（或）头孢曲松耐药的大肠埃希菌低于同时期全年监测细菌的检出率（48.6%~53.0%），而头孢噻肟和（或）头孢曲松耐药的肺炎克雷伯菌高于同时期全年细菌监测细菌的检出率（27.7%~32.4%）。大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为1.2%~1.9%和1.2%~2.0%（略有下降趋势），处于较低水平且与同时期全年监测细菌的耐药率（1.5%~1.7%）相似；肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率（7.3%~10.1%和8.2%~12.2%）略高于同时期全年监测细菌的耐药率（10.0%~11.3%）；其他肠杆菌目细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率处于较低水平波动（0.2%~8.4%）。

2018至2022年，0~14岁患儿大肠埃希菌对阿米卡星、头孢他啶和左氧氟沙星耐药率分别为0.8%~1.1%（较为平稳）、15.1%~18.3%（略有下降）和25.9%~27.8%（逐年上升），见表8。肺炎克雷伯菌对阿米卡星、头孢他啶、左氧氟沙星耐药率分别为2.2%~4.1%（略有波动）、21.5%~28.0%（逐年下降）和6.3%~8.6%（逐年上升），见表8。阴沟肠杆菌对阿米卡星、头孢他啶和左氧氟沙星耐药率分别为0.3%~0.7%（较为平稳）、17.3%~25.5%（略有上升）和1.5%~2.1%（较为平稳）。弗劳地柠檬酸杆菌对阿米卡星、头孢他啶和左氧氟沙星耐药率分别为1.1%~2.3%（略有下降）、22.4%~26.5%（逐年上升）和5.9%~7.1%（略有下降）。奇异变形杆菌对阿米卡星、头孢他啶和左氧氟沙星耐药率分别为0.8%~1.7%（略有下降）、3.9%~5.7%（略有上升）和9.9%~11.7%（略有上升）。

2018至2022年，0~14岁患儿沙门菌属对氨苄西林的耐药率为76.6%~78.1%（较为平稳）；对头孢曲松的耐药率为19.3%~23.0%（呈下降趋势）；对左氧氟沙星的耐药率为6.6%~10.6%（呈逐年下降），见表9。志贺菌对氨苄西林的耐药率为83.9%~94.2%（呈逐年下降趋势）；对头孢曲松的耐药率为33.5%~60.6%（呈明显下降趋势）；对左氧氟沙星的耐药率为8.8%~15.4%（呈下降趋势），2021至2022年上升明显，见表9。

2.不发酵菌革兰阴性杆菌：2018至2022年0~14岁患儿铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为6.6%~10.2%和5.3%~9.6%，均呈逐年下降，明显低于同时期全年监测细菌的耐药率（16.6%~19.3%）；对阿米卡星、头孢他啶、头孢哌酮-舒巴坦和环丙沙星的耐药率分别为0.8%~2.2%、4.7%~7.9%、3.7%~7.1%和2.2%~3.4%，均呈小幅度下降，见表10。鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为17.2%~24.0%和19.0%~29.4%，均呈逐年下降，明显低于同时期全年监测细菌的耐药率（53.4%~56.1%）；对阿米卡星、头孢他啶、头孢哌酮-舒巴坦和环丙沙星的耐药率分别为13.6%~17.6%（略有波动）、17.7%~25.2%（逐年下降）、13.8%~18.8%（逐年下降）和16.9%~22.8%（逐年下降），见表11。嗜麦芽窄食单胞菌对米诺环素、左氧氟沙星和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为0.5%~0.8%、2.1%~2.7%和4.1%~5.4%，均较为平稳。洋葱伯克霍尔德菌对美罗培南、头孢他啶、米诺环素和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为6.7%~12.5%（下降趋势）、7.8%~11.5%（逐年下降）、4.7%~11.8%（上升趋势）和6.8%~13.2%（略有波动）。

3.其他革兰阴性杆菌：2018至2022年0~14岁患儿氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌的检出率为67.6%~77.4%，呈逐年上升；左氧氟沙星不敏感和头孢曲松不敏感的流感嗜血杆菌的检出率为0.3%~0.6%和3.6%~4.5%，处于较低水平。流感嗜血杆菌对氨苄西林-舒巴坦和复方磺胺甲噁唑的耐药率分别为33.9%~40.9%和62.6%~70.4%，2018至2022年耐药率有一定波动，见表12。

四、不同年龄组重要耐药细菌的变迁分析

1.革兰阳性菌：由表13可见，MRSA总体检出率在0~28日龄、29日龄至3岁和7~14岁患儿都有不同程度下降，4~6岁患儿则略有上升。MRCNS总体检出率从2018年的77.8%下降到76.3%，在4个年龄段均有不同程度的下降。万古霉素耐药的粪肠球菌检出率为0.1%~0.2%，在4个年龄段均处于较低水平；万古霉素的屎肠球菌检出率为0.2%~0.3%，其中7~14岁患儿检出率呈上升趋势（0.4%上升到0.8%），分别高于其他3个年龄组。2018至2022年青霉素耐药的肺炎链球菌检出率从1.6%下降到1.1%，4个年龄段均有不同程度的下降，0~28日龄年龄组青霉素耐药的肺炎链球菌检出率分别高于其他3个年龄组；红霉素耐药的肺炎链球菌检出率为97.0%~97.9%，略有上升趋势，0~28日龄年龄组红霉素耐药的肺炎链球菌检出率略低于其他3个年龄组。

2.革兰阴性菌：由表13可见，2018至2022年头孢噻肟耐药的大肠埃希菌检出率从48.4%下降到43.6%，4个年龄组均有不同程度的下降；29日龄至3岁年龄组头孢噻肟耐药的大肠埃希菌检出率最高，0~28日龄年龄组头孢噻肟耐药的大肠埃希菌检出率最低。头孢噻肟耐药的肺炎克雷伯菌从2018年的40.9%下降到2022年的32.2%，4个年龄组均有不同程度的下降；0~28日龄年龄组头孢噻肟耐药的肺炎克雷伯菌检出率最高。亚胺培南和（或）美罗培南耐药的大肠埃希菌检出率由1.8%下降到1.2%，其中29日龄至3岁年龄组检出率较高。亚胺培南和（或）美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌检出率呈下降趋势（9.6%下降到7.3%、10.8%下降到8.2%），其中0~28日龄年龄组检出率最高。亚胺培南和（或）美罗培南耐药的铜绿假单胞菌检出率呈下降趋势（10.2%下降到6.6%、9.6%下降到5.3%），其中0~28日龄年龄组检出率最高。亚胺培南和（或）美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌检出率呈下降趋势（24.0%下降到17.2%、29.4%下降到19.0%），其中7~14岁年龄检出率最高。

讨论

2018至2022年CARSS数据0~14岁患儿临床分离株中，革兰阳性球菌所占比例为41.7%~45.4%，明显高于同时期全年监测细菌比例，与往年报道结果一致^［6］；革兰阳性菌种分离率排名前5位分别为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌和粪肠球菌，其中肺炎链球菌在革兰阳性菌所占比例为27.1%~31.7%，明显高于同时期全年监测比例。革兰阴性菌分离率排名前5位分别为大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌，其中流感嗜血杆菌（14.4%~26.4%）和卡他莫拉菌（7.3%~11.9%）在革兰阴性菌所占比例高于明显高于同时期全年监测比例。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍是儿童社区获得性感染中常见的病原菌。

耐药监测报告显示儿童耐药菌检出率呈下降趋势，但不同年龄段存在一定差异。金黄色葡萄球菌是引起临床感染的重要病原菌，CARSS数据显示儿童MRSA检出率从2018年的30.1%下降到2022年28.7%，但4~6岁年龄段患儿的检出率略有上升。2018至2022年PRSP检出率较2014至2017年检出率呈下降趋势（下降0.5%）^［6］，处于较低水平（0.7%~1.6%），其中0~28日龄组青霉素耐药的肺炎链球菌检出率高于其他3个年龄组，这可能与国内2月龄以上儿童接种肺炎链球菌多价结合疫苗有关。肺炎链球菌对红霉素和克林霉素仍处于较高水平（均>90%）；儿童人群已出现少量喹诺酮耐药菌株，由于喹诺酮类抗菌药物在儿童人群慎用，这部分菌株可能是由成人播散至儿童。

革兰阴性杆菌中，0~14岁患儿头孢噻肟耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别从48.4%和40.9%降到43.6%和32.2%，这可能与医院内抗菌药物应用的规范化管理，尤其是外科手术预防使用抗菌药物的限制，广谱类头孢菌素的不合理应用有所减少相关^［3］。另外，头孢噻肟耐药的大肠埃希菌检出率在0~28日龄最低，而头孢噻肟耐药的肺炎克雷伯菌检出率在0~28日龄年龄组最高，这可能与碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率较高有关。碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌近年来虽有所下降，但仍然是一个重要的问题，不能忽视。亚胺培南和（或）美罗培南耐药的肺炎克雷伯菌检出率以0~28日龄年龄组最高，而亚胺培南和（或）美罗培南耐药的大肠埃希菌中检出率以29日龄至3岁年龄组检出率较高，需持续密切关注儿童人群尤其是新生儿中碳青霉烯类耐药菌株的检出率。其他肠杆菌目细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、粘质沙雷菌、弗劳地柠檬酸杆菌中也出现碳青霉烯类耐药菌株（0.2%~0.4%），需引起关注。产碳青霉烯酶是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类耐药的最主要机制。有研究显示我国成人人群主要产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶为主，而儿童人群主要以产新德里金属β内酰胺酶为主并呈现多样性的特征^［7］，不同基因型别其临床治疗方案及预后存在差异，建议有条件的实验室可针对碳青霉烯类耐药菌株开展头孢他啶-阿维巴坦等新型抗菌药物的药敏试验检测。此外，儿童铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为6.6%~10.2%和5.3%~9.6%，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为17.2%~24.0%和19.0%~29.4%，均呈逐年下降趋势；亚胺培南和美罗培南耐药的铜绿假单胞菌检出率以0~28岁组检出最高，而亚胺培南和美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌检出率以7~14岁检出率最高，因此，需警惕不同耐药菌在不同年龄组的分布差异，加强耐药监测。

0~14岁儿童人群临床常见病原菌菌种构成无明显变化，细菌耐药问题仍不容忽视，尤其是MRSA、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌。为应对耐药细菌给儿童人群带来的重大挑战，儿童医疗机构单位还需继续加强抗菌药物合理应用的管理及院感防控工作，积极加入各类耐药监测网络，不断完善细菌耐药监测体系，加强重点耐药菌的连续监测。