冀连梅 | 多西环素: 8岁以下孩子吃，到底会不会引起永久四环素牙？
執著 推荐已入-管理类-目录--101号（2024-06-29）
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刚接了个《 孩子健康成长的边与疆》发言题目，看到冀连梅这文章，想到，健康，就是孩子生病吃药，药品说明书到处是“儿童禁用”一词，家长为治疗用药犯愁吗？这也不是个医药科普的切入点，怎样看药品说明书，不就是自己平时广为健谈的话题吗！
冀连梅 | 多西环素: 8岁以下孩子吃，到底会不会引起永久四环素牙？
原创 冀连梅 冀连梅药师 2023-12-07 13:29 发表于北京
最近，我在公众号上发表了一篇关于阿奇霉素使用要点的文章：
阅读量迅速超过10万，这从一个侧面反映出当前儿童呼吸道疾病的流行有多严重。
在留言区，我看到许多家长询问儿童到底能不能吃多西环素的问题，特别是8岁以下儿童吃，到底会不会引起牙齿永久变色，即俗称的“四环素牙”？
我知道家长们之所以关心这个问题，是因为在今年流行的这波支原体肺炎中，有不少孩子得的是耐药支原体肺炎，用常规药物阿奇霉素无效，而用多西环素却有明确疗效。
可是打开不同药厂生产的多西环素说明书：
上面或明确写着“8岁以下小儿禁用”
或只给出了8岁以上儿童使用的用法用量。
这导致即使医生给孩子开出了多西环素的处方，一些家长也不敢给孩子喂药。
尽管在2023年2月我国发布的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南》中，多西环素作为新型四环素类药物，被列为了治疗支原体肺炎的替代药物，强调了特别适用于对阿奇霉素等大环内酯类抗生素耐药的儿童。
但是，在指南中，同时也提到了两点注意事项：
一、由于可能导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于8岁以上儿童。8岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意。
二、多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道。
在第一点中提到可能导致牙齿发黄，而第二点中却又指出尚无持久牙齿黄染的报道。
这样看似相互矛盾的表述不仅让家长们感到疑惑，也让不少专业的医生和药师在给低龄儿童使用多西环素时缩手缩脚。
于是，大家就希望在我这里问到一句痛快话：
8岁以下儿童使用多西环素，到底会不会引起四环素牙？
严谨回答的话，我只能说“尚不明确”。
我知道这句话对大家的帮助不大，了解我的家长朋友们应该也清楚，我对一些药品说明书里标注的各种“尚不明确”一直持批评态度，所以，我对这个问题的回答不会止步于此。
这实际上是一个需要运用循证医学的方法和思维进行论证的临床问题。这需要检索大量相关文献，然后仔细评估这些文献的质量，再判断这些文献是否可靠和可信。
这个过程相当的耗时耗力，花了我差不多两周的业余时间，检索和阅读了几十篇的文献。
（辛老师点评：我研究药品说明书，持续了40 多年了，还不嫌多!)
今天我不想给大家展示这个繁琐的过程，我想多数朋友也不会有兴趣读下去。我准备删繁就简，把自己梳理出来的五个要点写给大家看。
我相信读到最后，你一定会对“8岁以下儿童使用多西环素会不会引起四环素牙”这个问题有新的认识。
先来说一说多西环素是如何被贴上“8岁以下儿童使用可能导致牙齿染色”的标签的。
01
生不逢时
被贴上牙齿染色的标签
多西环素又名“强力霉素”，属于新型四环素类药物中的一种抗生素。
它可以治疗多种病原微生物感染，属于广谱抗生素。它在临床的使用非常广泛，是被世界卫生组织列入基本药物清单的药物，也是我国2018版国家基本药物清单里的药物。
虽说它属于新型四环素类药物中的一种，但它不是新药，1967年它就在美国上市了，如今早已经过了药品的专利保护期，所以国内有多家药厂生产这个药品，价格也非常便宜。
只是，历史上，由于传统四环素类药物容易和牙齿中的钙结合，从而引发了著名的“四环素牙”药害事件。
所以，尽管多西环素的化学结构发生了变化，理论上来讲与牙齿中钙的结合比较弱，不太可能导致四环素牙，但由于缺乏直接的临床研究数据，所以它在上市之初，就在药品说明书中被标注为可能导致8岁以下儿童牙齿染色，8岁以下儿童禁用。
为什么会把年龄限定为8岁以下呢？
这和恒牙的发育有关。恒牙是永久性牙齿，通常从出生前就开始发育了。
到8岁之后，对孩子外观影响较大的前面恒牙（如前切牙）大致发育成熟并替换完乳牙，不太容易受到药物影响。
而在8岁之前，这些牙齿比较容易受到引起牙齿染色的药物影响。
02
临危受命
紧急授权使用
因为说明书上的标注，导致无论是在国内还是在国外，很长的一段时间里，医学界的共识都是8岁以下儿童禁用多西环素。
但是，最近二十年，随着抗生素的广泛使用和普遍滥用，导致耐药病原体越来越多，儿童感染耐药病原体的情况也越来越普遍，正如今年这波支原体肺炎，不少孩子感染的就是耐药支原体。
当常规使用的抗生素因耐药而不再有效时，医务人员就不得不把目光转向那些平时很少使用、目前还没出现耐药的抗生素，比如多西环素。特别是在救治一些严重甚至危及生命的疾病时，常常需要超说明书使用这些以前禁用于儿童的药物。
（辛老师点评：这就本人常说的“医学、药学和哲学）主要矛盾和次要矛盾，孰轻孰重，家长应该容易理解。只要能达到这一点认识水平，医患 矛盾，就减了一大半了！)
2003
多西环素大范围超说明书给8岁以下儿童使用的时间在2003年左右。
当时在美国亚利桑那州的一个印第安部落保留区，开始流行落基山斑疹热。这是一种通过蜱虫叮咬传播的疾病，典型症状包括高热、头痛、肌肉疼痛、皮疹等。如果治疗不及时，可能迅速进展为严重疾病，甚至死亡。
多西环素是治疗此病的首选药物，因为导致这种疾病的致病菌是立克次体，多西环素对立克次体有明确疗效。
所以，为了挽救生命，在疾病流行期间，美国儿科学会发布了将多西环素作为首选治疗药物用于所有年龄段患者的指南，常规需要用到发烧消退后再继续治疗3天，通常的疗程是7-10天。
不过，有研究显示，尽管当时美国儿科学会发布了指南，但在全美10岁以下的儿童中，落基山斑疹热感染的病死率仍是年长儿童的5倍。
为什么会有这么大的差别呢？
因为研究同时显示，尽管80%的美国医生会首选多西环素治疗成人和年长儿童，但仅有35%的医生给8岁以下儿童使用多西环素。
医生对给低龄儿童使用多西环素普遍存有顾虑，主要是对四环素牙以及对说明书上8岁以下儿童禁用的顾虑。
值得欣慰的是，在前文提到的印第安人保留地，因为健康服务部的培训和教育做得很好，所以当时那里的医生向几乎所有疑似落基山斑疹热的患者开具了多西环素的处方，这就使得大量8岁以下的儿童接受了一个疗程或多个疗程的多西环素治疗。
如果多西环素真对儿童牙齿有染色的影响，那在这个保留地，应该可以观察到。
于是...
2013
2013年，美国疾病预防控制中心（CDC）亲自下场做科研，联合印第安健康服务部（IHS），对这个地方在8岁以前用过多西环素的儿童做了一项回顾性队列研究。
研究根据医疗和药房记录，将儿童分为用多西环素治疗组和没用多西环素治疗组，其中，用多西环素治疗组的儿童有58名，平均接受了1.8个疗程的多西环素治疗，没用多西环素治疗组的儿童有213名。
研究人员请牙科医生在不知道分组的情况下，对每个儿童的牙齿进行检查，同时通过向家长发放调查问卷的方式收集可能导致儿童牙齿变色的行为。综合这些手段，比较两组儿童牙齿染色情况和牙釉质发育情况。
结果发现，在用多西环素治疗的儿童组中，没有观察到牙齿变色，与没用多西环素治疗的儿童组相比，也没有发现显著区别。
在微信中翻译的中文版，凑合着能看
2015-2016
2015年，这项研究结果被发表在美国儿科杂志上，这是迄今为止纳入研究儿童人数最多的一项研究。
基于这项研究，美国疾病预防控制中心在2016年的美国炭疽危机中，也紧急授权了多西环素在所有年龄段的使用，并给出了不同年龄段人群具体的用法用量，以及给出了低龄儿童和不能吞咽片剂病人制备溶液剂的方法。
同年，FDA修订了多西环素说明书。具体修改了哪些内容，留到第三部分细说。
2020
还是基于对印第安人保留地的这项研究
2020年，美国传染病学会、美国神经学会和美国风湿病学会联合发布《莱姆病预防、诊断和治疗指南》。
其中建议：
针对高风险蜱虫叮咬后的莱姆病预防，所有年龄组在拔除蜱虫后的72小时内，口服单剂量多西环素。
同年，美国儿科学会更新《儿科莱姆病管理指南》，其中有了这样的表述：
“多西环素传统上不用于8岁以下儿童，因为人们担心它会导致恒牙变色。然而，现有数据表明，与传统四环素不同，多西环素并未与这种并发症相关。因此，当前的指南建议，无论儿童年龄大小，都可以使用多西环素进行莱姆病的暴露后预防或治疗。”
这刚好是你在网上看其他医生的科普文章时，了解到的美国儿科学会红宝书里的内容。
