朱大龙教授：GKA 药物开辟糖尿病治疗新方向｜CDS 2023

2023 年 11 月 22～25 日，中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）第二十五次全国学术会议（CDS 2023）在湖北省武汉市圆满举办。本届大会以「健康中国行动（2019～2030）」确定的糖尿病防治目标和任务为指引，聚焦糖尿病研究最新进展，邀请国内知名专家作前沿报告，为来自全国各地的数千名参会同道献上了一场精彩纷呈的学术盛宴。

在11月23日的糖尿病TED演讲的专题会上，南京大学医学院附属鼓楼医院的朱大龙教授为我们带来了题为“60载创新突破，铸就华夏荣光”的主题演讲，分享了糖尿病治疗口服创新药——葡萄糖激酶激活剂（glucokinase activator，GKA）的研究开发之路。那么，GKA 这一全新品类的糖尿病治疗药物临床价值究竟几何？本文将基于朱大龙教授的大会分享，为大家答疑解惑。

一、以 GK 为靶点，致力于改善血糖稳态调节

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷。尽管针对不同靶点的新型降糖药物相继问世，解决血糖稳态失调仍是 T2DM 未被满足的治疗需求[1]。

 1963年，人类首次在大鼠肝脏中发现葡萄糖激酶（glucokinase，GK），并发现其在肝脏葡萄糖代谢中发挥着维持血糖稳态的关键作用[2]。在随后的数年间，Franz Matschinsky 教授和同事围绕 GK 开展了大量的基础研究，并从中获得灵感，提出了葡萄糖代谢传感器的概念。在对 GK 调糖核心的病理认识逐渐加深的基础上，2003 年，首篇通过激活 GK 活性来治疗糖尿病的探索性研究发表在《科学》（《Science》）期刊上，由此开拓出了一条崭新的降糖路径，即：通过提高 GK 活性，来改善 T2DM 患者血糖稳态的自主调节能力，从而发挥调节血糖作用[3]。 

然而，自 GK 被发现以来的 60 年间，以 GK 为靶点的新药研发之路漫长而艰辛。据不完全统计，全球曾有多款 GKA 候选药进入到临床阶段，但都未开发成功[4]。难道，GK 这一全新靶点在糖尿病治疗中真的走不通吗？

二、创新异位变构全激活，打破 GKA 新药研发困局

相关资料显示，终止临床的 GKA 候选药物在临床中发现的缺陷，都与各自特定的化学结构有关[4]。在新一代药物研发中，不断尝试采用新的化学结构是消除以往缺陷、取得开发成功的路径。 

在这一背景下，GKA「多格列艾汀」进入了人们的视野。多格列艾汀通过异位变构全激活的结合方式，在修复 GK 活性的同时，稳定了 GK 活性构型，并具有葡萄糖浓度依赖性激活GK的特点，对 T2DM 患者下降的 GK 感应机体血糖变化能力、受损的葡萄糖刺激的胰岛素和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌能力以及肝脏糖原储备能力，均起到改善作用[1]。

 2013 年 2 月 4 日，多格列艾汀临床指导委员会成立，标志着多格列艾汀的临床开发之路正式开启。其中， I 期临床研究开创性地采取了五合一研究设计（即：集5个 I 期临床研究设计于一体）。结果显示，多格列艾汀作为双功能 GKA 能够改善 2 型糖尿病患者β 细胞功能，并具有很低的低血糖风险，具有继续进行临床研发的价值，这为后续 II 期临床研究提供了指引。

朱大龙教授指出，多格列艾汀的研发之路并不轻松。作为一款创新药物，缺乏既往用药经验， I 期临床研究中，面临着患者招募难，临床操作难、受试者管理难、研究过程决策难等一系列问题。在这一背景下，多格列艾汀临床指导委员会高度重视研究过程中强化对研究者进行药物机制方面的教育。

2018 年 5 月，由中国 24 位临床专家指导完成的多格列艾汀 II 期临床研究成果发表在糖尿病内分泌顶级期刊[5]，这也是中国首次在国际一流临床研究杂志《柳叶刀：糖尿病内分泌》（《Lancet Diabetes Endocrinol》）发表全球首创、中国研发的糖尿病创新要关健临床结果。

 该研究结果初步验证了多格列艾汀治疗 T2DM 的有效性和安全性，成为首个成功完成II 期临床试验的 GKA 类新药。对此，当期 《柳叶刀：糖尿病内分泌》杂志特邀比利时的糖尿病、营养和代谢专家 André J Scheen 为多格列艾汀的 II 期文章撰写专栏评述，评述标题用了「New hope」，寓意「新希望」。 

三、III 期临床试验成绩优异，推动全球首款 GKA 国内上市

2022 年是 GKA 临床研究大丰收的一年，其通过修复 GK 功能，从根本改善/修复 β 细胞功能、减低胰岛素抵抗，从而重塑血糖稳态的临床价值在重磅出炉的两项 Ⅲ 期临床试验（SEED 研究和 DAWN 研究）中得到了充分证实。 

其中，SEED 研究显示，多格列艾汀单药治疗可显著降低既往未接受过降糖药物治疗的 T2DM 患者的 HbA1c 和餐后血糖，且具有良好的安全性[6]。而DAWN 研究则表明，在二甲双胍治疗血糖控制不达标的 T2DM患者中，多格列艾汀与二甲双胍联合治疗的效果确切，安全性和耐受性良好[7]。 

朱大龙教授在演讲中表示，多格列艾汀的 III 期临床试验涉及的临床研究中心多达 100 家以上，其中 60% 以上为新加入的研究中心，约 35% 从未经历过 III 期临床研究，研究周期长约 56 周，且研究分为双盲治疗期和开放治疗期。

如何才能确保在不同研究中心、不同时间点、不同研究阶段，其研究质量都始终如一？为了解决这一大难题，朱大龙教授分享指出，他们采取了全流程临床试验质量控制策略，比如开展大覆盖的质量保证（Quality assurance，QA）和QC，以及根据研究的阶段特点提前预估风险，提前培训等，确保了数据的准确性和可靠性。

国家药监局批准多格列艾汀片上市[8]

 正所谓「十年磨一剑」，在长达十年的研发之路上，多格列艾汀用 18 项临床研究对药物疗效和安全性进行了充分验证。基于这些设计严谨、可信度高的研究数据，2022 年 10 月 8 日，中国国家药品监督管理局正式批准多格列艾汀片（商品名：华堂宁）作为 1 类创新药上市[8]。多格列艾汀作为近十年来唯一的全新一类糖尿病药物成功问世，或将开启糖尿病治疗的新时代，同时也为中国创新药研发树立了典范。

令人可贺的是，针对多格列艾汀临床应用的探索仍在不断深入。在本届 CDS 上，华领医药及全资子公司南京盛德瑞尔与合作单位共同在论文交流中进行了多个口头报告。

包括：《葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀长期修复糖尿病小鼠受损的胰岛功能》、《谷氨酸脱氢酶（GDH）获得功能突变所致疾病及治疗药物的研发》、《基于基因敲入模型小鼠的谷氨酸脱氢酶获得功能突变所致高氨血症的机制研究》；

同时，通过壁报形式展示了多项最新研究成果，包括：《多格列艾汀延缓 GK 大鼠高血糖和认知障碍进展及其分子机制研究》、《葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀与 MK-0941 在酶学及胰岛功能水平的对比研究》、《甘氨酸在人体及动物模型中促进胰岛素分泌及改善葡萄糖耐量的机制研究》、《应用口服微小模型评价多格列艾汀对胰岛功能的改善作用》、《基于葡萄糖耐量试验和机器学习算法的 TIR 预测模型研究》等。

此外，2023年8月，朱大龙教授在内的多位专家为多格列艾汀联合撰写的《多格列艾汀临床应用专家指导意见》重磅发布；11月，《葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识》也在《中国医院药学杂志》发布。这些研究成果体现了华领医药在糖尿病领域的深耕，以及不断拓展 GKA 研究深度和广度的决心，期待多格列艾汀在未来能造福更多的糖尿病患者。

小结

「新药临床开发不是纯技术问题，而是医学以患者利益为重和药学以产品质量为优的理念上的默契配合，是一种严谨的态度」朱大龙教授总结道。从 GK 到多格列艾汀，60 载的创新突破，意味着人类朝着战胜糖尿病的方向又迈进了坚实的一步。让我们共同期待糖尿病治疗新时代的到来！

参考文献

1. 《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组.多格列艾汀临床应用专家指导意见[J].中华糖尿病杂志, 2023, 15(8):703-706.

2. SALAS M, VINUELA E, SOLS A. INSULIN-DEPENDENT SYNTHESIS OF LIVER GLUCOKINASE IN THE RAT. J Biol Chem. 1963;238:3535-3538.

3. Grimsby J, Sarabu R, Corbett WL, et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy. Science. 2003;301(5631):370-373.

4. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1759219311691005931&wfr=spider

5. Zhu D, Gan S, Liu Y, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May 10;:]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(8):627-636.

6. Zhu D, Li X, Ma J, et al. Dorzagliatin in drug-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022;28(5):965-973.

7. Yang W, Zhu D, Gan S, et al. Dorzagliatin add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med. 2022;28(5):974-981.

8. 国家药品监督管理局，国家药监局批准多格列艾汀片上市：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20221008173753169.html