每日毅讯｜ AHA 2023：未来已来，CRISPR基因编辑技术用于治疗家族性高胆固醇血症

我们每天在用着他汀类药物治疗高胆固醇血症或者冠心病/脑卒中（化学药品，每日一片），我们还在用着PCSK9的单抗（蛋白抗体，每两周一针），我们在学习使用或在很少使用着PCSK9的小干扰RNA药物（siRNA，每半年一针）。但是，今天在美国心脏协会年会（AHA 2023）上，研究者已经向我们展示了CRISPR技术用于治疗杂合子的高胆固醇血症的患者（基因编辑技术）的临床数据。科技的进步带来治疗的革新，越来越快，我们终于可以通过对人体DNA的基因编辑来实现慢性病的治疗了。

Heart-1研究是一项临床Ib期的proof-of-concept临床试验研究。该研究首次在人体探讨了基于二代CRISPR技术的VERVE-101基因编辑药物的有效性与安全性。VERVE-101是脂质纳米粒子包裹通过静脉注射进入血液，然后通过编辑蛋白与向导进入肝细胞内部，定位在PCSK9基因。然后，在肝细胞内执行其单碱基对变化，以永久关闭肝细胞中PCSK9的产生，并可能抑制游离胆固醇的水平。本研究入组了10名杂合子家族性高胆固醇血症 (HeFH) 合并心血管疾病的患者，这些患者的平均年龄为54岁，18%男性，平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为193mg/dL。10人中有9人存在导致HeFH的已知的LDL-R突变。几乎所有参与者都曾接受过冠状动脉血运重建并接受他汀类药物治疗。这些患者在接受基于二代CRISPR技术的VERVE-101基因编辑治疗（剂量从0.1mg/kg至0.6 mg/kg）后，血液中的PCSK9蛋白和低密度脂蛋白胆固醇出现了剂量依赖性下降。在接受最高剂量基因编辑治疗的单个患者中，LDL胆固醇下降了55%，血液中PCSK9蛋白水平下降了47%。该患者的LDL降低可持续长达6个月。目前，中期披露的结果显示，研究中有2名接受不同剂量VERVE-101治疗的参与者，总共出现了三种心血管事件（2例心肌梗死和1例非持续性室速）Heart-1研究计划持续1年，FDA要求再进行14年的长期跟踪随访，以评估VERVE-101基因编辑的安全性和有效性。目前该研究仍然在英国和新西兰招募患者，并在尝试更大剂量的治疗。

「毅讯点评」

科技更新的速度让人应接不暇，我们刚刚有机会使用siRNA药物治疗高胆固醇血症和冠心病，CRISPR基因编辑药物就已经进入了I期临床试验。我们心血管医生必须终生学习。同时，虽然本次会议对VERVE-101药物的具体机制披露不多，但是考虑该药物是针对成体肝细胞内的PCSK9基因的编辑，那么理论上也需要在肝细胞迭代周期（大约6个月）内重复注射。所以，虽然这个药物是在中心法则的最高端DNA层面进行编辑，但是从使用方便程度上与siRNA干扰药物是类似的。但是，由于涉及了基因层面的干预，是否存在脱靶的问题就更加重要。本药物的肝细胞递送不知是否也使用了GalNAC的经典递送方案。总之，我们还需要更多地数据去学习这种新药的原理与机制。如果大胆想象，未来是否会有终极的受精卵层面的CRISPR编辑来让未来人永远的告别肝细胞的PCSK9，也就是PSCK9肝细胞条敲的人，也不得而知。未来已来，相信后10年的心血管疾病诊疗会与当前大不相同。

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