支原体为什么耐药了，耐药了怎么办？

支原体感染及耐药的现状

今年入秋以来多地肺炎支原体（Mp）感染激增，呼吸科、急诊科、儿科等科室患者爆满，Mp感染已成为一个备受关注的热点。

过去一直推荐阿奇霉素等大环内酯类作为肺炎支原体肺炎（MPP）的首选抗生素^[1]，但是自2000年起，大环内酯类耐药Mp在全球各地流行的证据越来越多^[2]，中国、日本等国家报道的部分地区Mp耐药率已达到90%~100%^[3]。

据JAMA Network Open 2022年发表的研究分析^[4]，截至2021年9月，Mp的大环内酯类耐药率我国为79.5%，日本为47.3%，美国为8.4%，欧洲为5.1%。

耐药机制是什么？

大环内酯类药物在Mp的结合位点在23S rRNA结构域，23S rRNA结构域II区和V区基因位点突变会降低抗菌药物和核糖体之间的亲和力而引起耐药，基因突变导致的药物结合靶点改变是Mp对大环内酯类高水平耐药的最重要原因^[5][6]。

已发现的变异位点包括 2063、2064、2067和 2617，其中结构域2063、2064变异导致高水平耐药^[7]。

如何检测耐药？

确定 Mp 耐药的金标准方法是使用固体培养阳性的菌落进行抗菌药物最低抑菌浓度测定，但Mp培养条件要求苛刻、生长缓慢，一般仅用于科研，不推荐临床实验室常规做体外药物敏感性试验^[7]。

临床上可通过荧光 PCR 法和测序法检测Mp的23S rRNA基因变异位点进行耐药分析。

需要注意的是，体外检测结果和体内治疗效果之间没有必然的联系，临床结局可能还与大环内酯类药物的免疫调节作用以及Mp感染的自限性等多因素有关，耐药基因阳性仍应结合临床综合评估判断^[8]。

为什么会耐药？

大环内酯类抗生素曾是治疗MPP的一线推荐药物，在临床中广泛使用。

据Lancet子刊近期发表的最新研究^[9]，发现中国基层医疗机构在治疗急性上呼吸道感染及急性支气管炎患者时存在过度处方抗生素的问题，且大多数处方并未按诊疗指南推荐的抗生素类别进行治疗。

我们临床上也经常发现患者因咽痛、急性咳嗽与发热而自行服用阿奇霉素，存在阿奇霉素等大环内酯类的大量使用与过度暴露，抗生素的选择性压力（selection pressure)可导致Mp的耐药率迅速上升。

2011年意大利有6岁女童因咳嗽发热与呼吸困难3天入院，经鼻咽拭子与痰PCR发现为致病菌为Mp，入院确诊为肺炎支原体肺炎伴I型呼吸衰竭，连续3次PCR耐药基因检测（-），但克拉霉素静滴10天病情无好转，后连续2次检测到A2063G耐药基因，改为环丙沙星后病情明显好转^[10]。该患者在大环内酯类治疗期间居然出现了基因突变而耐药，说明Mp基因易变异导致耐药。

日本有研究对2008~2015年间从儿童分离的Mp菌株进行耐药基因检测^[10]，发现有一个奇特的现象：2008-2012年间Mp耐药率持续升高，2012年达到顶峰81.6%，2013-2015年间却逐渐下降（图1）。

图1 肺炎支原体对大环内酯类的耐药率变迁

分析Mp耐药率出现持续下降主要原因是： 2010年氟喹诺酮类的妥舒沙星获在日本批用于治疗儿童MPP，2011年日本新指南^[11]推荐妥舒沙星作用治疗MPP的二线替代方案，相应的阿奇霉素使用量明显减少，推测是抗生素选择性压力（selection pressure)减小，导致了耐药率的下降。

耐药会导致什么后果？

耐药支原体感染可使患者发热时间及抗感染疗程延长^[12]，易导致MPP初始阿奇霉素抗感染治疗失败，表现为发热时间、呼吸道症状持续时间及住院天数明显增加。

耐药了怎么办？

随着耐药菌株的断出现，临床上Mp感染治疗面临着严峻的挑战。

治疗MPP主要是三大类抗菌药物：大环内酯类、四环素类与氟喹诺酮类。目前尚未发现临床分离株对四环素类与氟喹诺酮类耐药，但体外试验已经筛选出耐药株^[5]。

鉴于我国阿奇霉素的高水平耐药情况，2016年中国成人CAP指南针对MPP已将阿奇霉素等大环内酯类降级为“次选”，推荐首选四环素类（多西环素、米诺环素）与氟喹诺酮类（左氧氟沙星与莫西沙星）^[12]。简单说来就是原来的一线（阿奇霉素）退居二线，二线（四环素类与氟喹诺酮类）升格为一线。

我国CAP新指南推出已有多年，但仍有因沿袭“MPP首选阿奇霉素”这个旧观念与过时理论，导致了部分MPP初始治疗失败。

使用四环素类的注意事项

新型四环素类主要包括多西环素与米诺环素，对耐药MPP有确切疗效，由于其“可能”导致牙齿发黄和牙釉质发育不良，仅适用于 8 岁以上儿童。8岁以下儿童使用属超说明书用药，需充分估利弊，并取得家长知情同意。多西环素的安全性较高，在推荐剂量和疗程内，尚无持久牙齿黄染的报道^[13]。

多西环素的主要不良反应是消化道不耐受，表现为恶心、呕吐等。部分患者日晒后可有光敏现象，服药期间应避免或减少暴露于阳光或紫外线下，一旦出现皮肤红斑应立即停药。

米诺环素的主要不良反应是消化道不耐受与眩晕。

四环素类孕妇禁用。

使用喹诺酮类的注意事项

喹诺酮类18岁以下儿童青少年及孕妇禁用。

早年的研究认为喹诺酮类对软骨发育有影响，但国外已有少数指南对 18 岁以下患者有所放开，但国内仍需非常谨慎，以避免医疗隐患与纠纷。

2017年国内有小样本的回顾性研究发现，莫西沙星治疗儿童严重复发性MPP的耐受性与安全性较好，停药后一年与阿奇霉素组相比，两组关节症状与影像学并无明显统计学差异^[14]。

喹诺酮类对于兴奋烦躁、癫痫抽搐、重症肌无力、QT 延长等患者应避免使用，喹诺酮类的严重不良反应还包括肌腱炎、肌腱断裂、外周神经病变等。

除了换药，我们还能做些什么？

控制Mp感染包括MPP除了药物治疗，也要重视非药物干预措施（non-pharmaceutical interventions，NPIs）。

Mp经由飞沫传播，所以应采取标准的感染控制措施，包括戴口罩、勤洗手、不随地吐痰。若有呼吸道症状或发热时，注意咳嗽礼仪，应戴上口罩，有条件者居家隔离，及时就医。保持环境卫生，保持室内空气流通、避免前往人多拥挤、空气流通不佳的地方。

加强抗生素管理与宣教，避免不合理与滥用抗生素而增加选择性压力，加速耐药率的迅速上升。

目前尚无疫苗可有效预防Mp感染。

总结

（1) 目前我国肺炎支原体耐药率较高；

（2) 肺炎支原体23S rRNA基因位点突变降低了抗菌药物和核糖体之间的亲和力而引起大环内酯类耐药；

（3) 成人支原体肺炎治疗应遵循指南首选四环素类与喹诺酮类，阿奇霉素不宜常规首选，知识需要更新。

参考文献

1.   葛均波，徐永健. 内科学[M]. 第九版. 人民卫生出版社，2018.

2.   Zhang Y, Zhou Y, Li S, Yang D, Wu X, Chen Z. The Clinical Characteristics and Predictors of Refractory Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children. Scarpa A, ed. PLoS ONE 2016;11:e0156465. doi: 10.1371/journal.pone.0156465.

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