CRRT枸橼酸抗凝不良事件多？不要被表象迷惑

引言

抗凝是CRRT成功实施的重要一环。抗凝不足可导致滤器凝血、治疗效率下降甚至中断、患者血细胞消耗、医源性感染风险及医疗花费增加；抗凝过量则易诱发出血，导致患者病情加重^[1-3]。因此，抗凝剂的选择至关重要。

枸橼酸抗凝（RCA）和肝素抗凝是现阶段临床CRRT治疗的两种主流抗凝方式。既往研究主要集中在对比两种抗凝方案的有效性方面（如滤器寿命）；而在临床实践中，抗凝相关不良事件同样为医生选择抗凝方式的重点考量因素。本期小编带大家深入解读近期发表的国内首篇针对CRRT抗凝不良事件的荟萃（meta）及试验序贯分析（TSA），为各位老师临床决策提供参考。

枸橼酸vs 肝素：指南/共识定位

肝素抗凝是既往CRRT中广泛使用的抗凝方法，但在急诊和危重患者中存在诸多禁忌症（如出血或肝素诱导的血小板减少症），因而应用受限；近些年越来越多的临床实践证实RCA相比肝素抗凝更安全有效^[4]。下表列举了KDIGO等对CRRT抗凝的推荐（表1）。

表 1 国内外指南共识对于CRRT抗凝方案的推荐

枸橼酸vs 肝素：不良事件的荟萃（Meta）及试验序贯分析（TSA）

尽管已有Meta分析比较两种抗凝方案的总体疗效和安全性^[8,9]，但尚缺乏更详细地对全身肝素抗凝与RCA不良反应的深入比对及相关不良反应严重程度的评估。近期，王敏敏，姚强等作者^[10]的一项系统综述，结合了Meta分析和试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）法对两种抗凝方案的不良反应进行了深入比对，包括：出血、低钙血症、代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、肝素诱导的血小板减少症（HIT）^[10]，以下将逐一盘点。

这该项系统综述中，研究者使用了TSA 0.9软件对总体不良事件发生率指标进行TSA，Ⅰ类错误概率α设定为0.05，统计学效能设定为0.80，相对危险度降低（RRR = 20%）和肝素组事件发生率（Pc = 20%），以样本量为期望信息值，根据总体不良事件发生率的Meta分析结果设置对应的参数值，以进行序贯分析。

总体不良事件对比

共15篇文献探究了RCA与肝素抗凝不良事件的发生。Meta分析结果显示，RCA总体不良事件发生风险较肝素抗凝减少46%（RR=0.54, 95%CI: 0.35-0.82, P=0.004, 图 1左）。TSA显示，累计的Z值穿过了传统界值，同时也跨过了TSA界值，表示在尚未达到期望信息量之前已经获得了肯定的结论，即RCA总体不良事件较肝素抗凝发生风险降低，证据确切（图 1右）^[10]。

图 1 局部枸橼酸抗凝与肝素抗凝总体不良事件发生的Meta分析（左）和试验序贯分析（右）^[10]

出血

从 CRRT 抗凝基本原理来看，采用肝素/鱼精蛋白局部抗凝因无法精确中和滤器后剩余肝素以及肝素-鱼精蛋白复合物在血浆中不稳定等，可出现游离肝素再现抗凝作用，从而引起出血。相比之下，RCA 作用仅局限于体外循环管路，对全身凝血系统影响小，故相比肝素抗凝，出血风险降低。该项系统综述也证实了这一结果，Meta 分析显示，RCA 较肝素抗凝出血事件发生风险减少73%（RR=0.27, 0.19-0.38, P＜0.001, 图 2左）。TSA表明，RCA出血事件较肝素抗凝发生风险降低证据确切（图 2右）^[10]。

图 2 局部枸橼酸抗凝与肝素抗凝出血事件发生的Meta分析（左）和试验序贯分析（右）^[10]

低钙血症

Meta分析结果显示，RCA 与肝素抗凝相比可显著增加低钙血症的发生风险；但TSA表明可能得到了假阳性结论，实际上需要纳入更多的试验以确证 RCA 与肝素抗凝相比可增加低钙血症发生风险。研究者认为，这通常是钙剂补充不足所致。且低钙血症事件均未危及患者生命，静脉补充钙剂后低钙血症迅速好转^[10]。研究提示，相比含钙置换液或透析液，使用无钙置换液或透析液开展RCA 时，可进行量化性钙剂补充，预防低钙血症的发生^[11-13]。

代谢性酸中毒

Meta 分析和TSA均证实了RCA 组和肝素组抗凝代谢性酸中毒发生风险差异无统计学意义^[10]。从机制上来说，代谢性酸中毒的发生可能与枸橼酸蓄积或碱基补充不充分相关。而代谢性酸中毒往往发生于枸橼酸蓄积时，可能因患者本身存在枸橼酸代谢障碍或者因枸橼酸输注过量导致^[10]。

代谢性碱中毒

Meta 分析显示，RCA 与肝素抗凝相比，代谢性碱中毒的发生风险显著增加；但TSA 表明可能得到了假阳性结论。理论上讲，因 1 分子枸橼酸根最终会通过肝脏的三羧酸循环代谢为3分子的碳酸氢根，故RCA有引起代谢性碱中毒的可能，尤其是使用高浓度枸橼酸进行抗凝治疗或枸橼酸输注过量时更易并发代谢性碱中毒，已有诸多研究报道，使用浓度较低的商品化成品即用型枸橼酸置换液，在有效发挥枸橼酸体外抗凝作用的同时，还具有充当置换液碱基的双重作用。同时，商品化成品即用型枸橼酸置换液，易于操作和获取，避免手工自配，在感染控制上更具优势，可在一定程度上综合推进RCA 临床治疗方案的优化^[10]。

肝素诱导的血小板减少症（HIT）

Meta 分析显示，相比肝素抗凝，RCA 可显著减少 HIT 的发生风险（RR=0.49, 95%CI: 0.27～0.86, P=0.01）。但TSA表明可能得到了假阳性结论。对此可能的解释是，因重症患者往往需要进行预防性抗凝处理，以防出现血栓栓塞性疾病。因此，即使采用 RCA 也仍不可避免会出现肝素暴露，进而发生HIT^[10]。

不良事件比对结果小结

• Meta分析提示，RCA总体不良事件发生风险较肝素抗凝减少46%，其中出血事件发生风险减少73%。TSA表明，RCA总体不良事件及出血事件较肝素抗凝发生风险降低证据确切^[10]。
• 出血事件可能是 RCA 与肝素组总体不良事件差异的主要原因[10]。

结语

RCA 总体安全性优于肝素，且证据确切。尽管RCA 临床推广的限制因素较多，但RCA 整体治疗方案正在日益优化与改进。随着RCA 治疗理念的提升，RCA 操作技术的改善，以及统一规范的RCA 治疗方案的制定等，将进一步促进RCA 的临床推广应用，让更多患者获益。

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