＃病例＃悲剧的诞生之晚期妊娠双胎异常引产病例
胎儿异常是引起错误出生的主要原因，特别是妊娠晚期才发现的胎儿畸形的引产使孕产妇及家人痛苦不堪，也是产科医生恐惧的情况。可能因此引起医疗纠纷。
孕妇35岁，因发现双胎胎儿异常入院。孕妇停经6周检查B超提示宫内妊娠。孕13周行NT检查:双胎NT值正常范围。孕14周因高龄妊娠双胎抽血检查胎儿无创基因。提示21， 18 ，13三体均低风险。孕23周在医院行排畸B超检查，发现两胎儿股骨发育均偏小-2SD。孕妇行血糖耐量检查结果提示孕妇有妊娠期糖尿病。嘱孕妇饮食控制。孕妇血糖控制正常范围。孕28周B超检查提示胎儿一股骨长度为54mm，胎儿二股骨长度为54mm。孕31周复查B超检查，提示胎儿一股骨长度为51mm，胎儿二股骨长度为52mm。产检医生转诊孕妇到妇女儿童医疗中心进一步检查。
该院复查B超检查提示胎儿四肢长骨均小于-2SD。行羊水穿刺检查，胎儿QF－PCRCMV均未见异常。外显子家系检测报告提示胎儿检测出FGFR基因c.1138G＞A(p.Gly380Arg)新发杂合致病变异，该基因导致的软骨发育不全/软骨发育不良与胎儿表型相符。孕妇要求引产入院。入院诊断1.胎儿染色体异常，2.胎儿软骨发育不全，3.孕1产0孕34周LOA/ROA,4.双胎妊娠(单绒毛膜双羊膜囊)，5.羊水过多，6.妊娠期糖尿病，7.高龄妊娠。
孕妇要求引产入院，入院后完善术前准备行利凡诺羊膜腔穿刺引产术。1天后孕妇临产，因宫缩乏力与催产素静滴，宫颈口开全后因宫缩乏力，行吸引产术娩出一2.1kg死女婴，身长44cm，外观可见下肢短而弯曲呈弓形，前额宽大，鼻梁塌陷。间隔15分钟后行人工破膜吸引产娩出另一2.0kg死女婴，身长43cm，外观与第一个分娩出的死胎相似。产后产妇恢复正常。
当孕妇在24周拿排畸B超结果咨询产检医生时，因为胎儿的NT检查结果及胎儿无创基因检查结果均为正常范围，产检医生安慰孕妇这种情况可能是与孕妇及丈夫的身高均不超过170cm有关，产检医生安排孕妇4周后复查B超检查，结果提示胎儿股骨有生长但仍属于偏短，孕31周再次B超检查发现胎儿股骨没有再生长，于是产检医生意识到可能存在胎儿长骨发育不良的问题，即向孕妇及家人交代情况，建议转诊到妇女儿童医疗中心产前诊断科就诊明确诊断。孕妇及家人对此感到意外和对胎儿的预后感到担心，因为产检医生在工作经历中只是看到过有关胎儿软骨发育不良文献病例报告，并未真正接诊这种病例。当孕妇孕33周有羊水穿刺检查结果后来诊室咨询产检医生的意见时，孕妇泪流满面的表达了对胎儿的不舍及询问是否能更早发现这种情况，产检医生也只能将有关胎儿软骨发育不良的有关指南打印交给孕妇，安慰孕妇及家人下次妊娠再发的几率是2%左右，开住院单給孕妇入院引产，直到孕妇在入院当天在住院部产科门口遇到产检医生仍然倾诉纠结这种智力发育正常的孩子并非至死畸形是否值得保留，产检医生只能反复安慰孕妇这种情况出生后的孩子终身需要接受治疗及多次手术纠正各种发育中的问题，两个这样的孩子的抚养及治疗，对这种高龄产妇是不可能承担的责任。
软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是1种常染色体显性遗传性疾病，主要临床表现为四肢短小、大头畸形、颅面部异常以及三叉手畸形等，通常智力不受影响。全球约有360000例受累个体。成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因是ACH的主要致病基因。ACH可能的并发症包括椎管狭窄、胸腰椎后凸、膝内翻、睡眠呼吸暂停、肥胖和中耳炎等。大约80%的患儿由新发变异所引起，其发生与父亲年龄较大有关，另外约20%是由家族遗传所致。
FGFR3基因编码人类4种成纤维细胞生长因子受体之一，即FGFR3蛋白，这4种受体都是影响细胞增殖的细胞表面受体。FGFR3蛋白由具有3个免疫球蛋白样区域的细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶组成，其在软骨细胞表面上普遍存在，作为一种负性调节剂抑制软骨化骨，从而影响长骨的生长发育。当FGFR3基因发生功能获得性变异时，引起FGFR3蛋白配体独立激活并释放抑制信号，进而导致ACH。
ACH胎儿出生后的并发症
1.代谢异常：ACH患儿在幼儿期可有体重增长过快，且肥胖是ACH患儿的常见并发症。成年期肥胖会增加腰椎管狭窄和非特异性关节问题风险。
2.心血管系统并发症：ACH患儿常伴有心血管并发症，超过50%的ACH成年患者患有高血压前期或高血压。这可能是由于FGFR3蛋白与心血管功能有关，或继发于其他危险因素（如体力活动减少、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等）。
3.神经系统并发症：由于患儿小关节活动度小及手指短小，进一步可影响其精细运动的发育。ACH患儿若不发生脑积水或其他中枢神经系统并发症，智力一般不受影响，但据报道部分患儿可能存在高级执行功能缺陷（如表达性语言障碍）。
4.颅颈交界区异常：部分患儿在婴儿期可出现颅颈交界区狭窄，常引起颈髓交界处的颈髓受压，若不进行积极评估和干预，病死率高达7.5%。
5.呼吸系统并发症：部分患儿由于存在小胸廓，导致肺顺应性降低，从而引发限制性肺疾病，出现氧饱和度降低，慢性低氧血症，部分患儿可出现阻塞性睡眠呼吸暂停。
6.骨、关节并发症：90%~95%的婴儿期患儿存在胸腰段后凸畸形，开始走路时出现腰椎前凸。成年患者最常见的症状有L1~L4段椎管狭窄，部分患者发生关节松弛，外侧半月板异常。
7.脑积水：脑积水也是ACH的常见并发症，可能是由于颈静脉孔狭窄致颅内静脉压增高所致。大多数ACH患儿表现为头颅增大，其中约5%的患儿发生脑积水且需要干预。
8.其他：ACH患儿普遍存在中耳功能异常，约40%有听力功能相关的损失，这可能是由于软颅的异常生长，引起咽鼓管功能异常而导致的。鉴于该病会引起面中部发育不良，患儿还常出现咬合错位。此外，约10%的ACH患儿可出现黑棘皮病。ACH患者早逝风险升高。25~35岁与心脏病相关的病死率比一般人群高出10倍以上。总体而言，ACH患者平均寿命比一般人群约少10年。
ACH是常染色体显性遗传病，患儿父母再次生育再发的风险与父母本人是否也是ACH患者相关。患儿父母如不是患者，再次生育再发风险2%；患儿父母如果一方是患者，再次生育再发风险为50%；患儿父母如果双方都是ACH患者，再次生育再发风险75%，25%的可能性为致死性纯合性ACH患儿。
ACH的产前筛查包括绒毛或者羊膜腔穿刺同时结合超声检查。常规产前诊断通常在孕9~13周行绒毛穿刺，或于孕17~22周行羊膜腔穿刺获取胎儿DNA，以家系中已知的FGFR3基因致病变异为基础行胎儿基因分析。此外，孕晚期行产前超声检查若发现胎儿四肢短小（小于同孕周胎儿第3个百分数）、双顶径增加（大于同孕周胎儿第95个百分数）和低鼻梁，需怀疑胎儿患有ACH的可能。植入前遗传学诊断可适用于患者生育、患者和配偶同患ACH或患者的配偶患其他单基因遗传病等情况时的产前诊断。
回顾这个病例诊治过程深刻理解了常见病不如想象的那么常见，罕见病也不似想象的那么罕见。为避免这种悲剧的诞生我们不能保证每一个孕妇都能有一个好的妊娠结局，但要保证好好监护每一个孕妇的母子平安。
