抗体类抗肿瘤药物是不是危害药品？配置时如何处理？

首发于头号药师空间 2023.10.31

“谈癌色变”是很多大众对癌症的初步认知，但对于很多医疗工作者而言，往往谈“癌药”色变，这是因为治疗癌症的细胞毒药物选择性差，对正常组织细胞会产生损害，可引起局部刺激性、脱发、皮肤损害、生殖毒性等不良反应。特别是肿瘤科、静配中心等相关科室与细胞毒药物长期密切接触，暴露风险将大大增加。为指导医护人员如何安全地处理、配置和使用细胞毒性药物，《医疗机构细胞毒性药物职业暴露风险防控指南》从工程控制、行政控制和个人防护设备3个方面为细胞毒药物的职业暴露风险防护作出了详细的要求和建议^[1]。随着生物技术的发展，抗体类抗肿瘤药物如雨后春笋般上市，那这一类药物跟传统的细胞毒药物有何不同？在病区还是静配中心配置？配置时需要哪些防护呢？有关这方面目前争议较多，下面针对这一问题谈一下个人看法。

一、先明确相关名词定义

对于设立了静配中心的医疗机构而言，危害药品静脉用药应由静配中心实行集中调配与供应。为减少职业暴露，应设置单独调配操作间，选用Ⅱ级A2型生物安全柜对危害药品进行混合调配，且从事危害药品混合调配的工作人员，还应接受危害药品特点、负压调配技术与调配实践技能培训^[3]。从定义上分析，细胞毒药物属于危害药品的范畴。值得注意的是，抗体药物中的抗体偶联药物是一类由单克隆抗体经由连接分子与细胞毒类药物偶联结合而组成的新型抗肿瘤药物，因其偶联了细胞毒药物，也具有危害性。以上药物应视为危害药品，按照相关操作技术规范在静配中心进行集中配置。

目前，全球上市的ADC药物包括恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗、戈沙妥珠单抗等10余种^[5]，临床使用时需与其他单抗类抗肿瘤药区分。

二、其他抗体类药物如何配置？

由上可知，决定抗体类抗肿瘤药物的配置归属问题的关键在于其是否有危害性，而危害性中最令人关注的就是生殖毒性。与传统化疗药物比较，抗体类抗肿瘤药物具有特异性高、不良反应相对较低、半衰期长、储存运输条件要求高等特点。然而，从指南收集的国内上市抗体类抗肿瘤药物的全球药物警戒内容来看，注射用伊尼妥单抗、注射用恩美妥珠单抗、帕妥珠单抗注射液、注射用曲妥珠单抗显示是有胚胎胎儿毒性的，用药期间需要提醒患者采取有效的避孕措施^[2]。针对妊娠、哺乳患者，指南同样指出：抗体类抗肿瘤药物上市前研究未纳入妊娠人群，但依据药品说明书中的药物作用机制、动物实验研究及上市后临床研究等多方面证据，建议妊娠期间应避免使用抗体类抗肿瘤药物。对于有生育计划的患者，建议使用此类药物期间及末次用药后的特定时间内，采取有效避孕措施。对于哺乳期的患者，由于人IgG会分泌到母乳中，抗体类抗肿瘤药物对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，因此建议哺乳期妇女在接受抗体类抗肿瘤药物治疗期间及末次给药后一段时间应停止哺乳^[2]。

既然单抗类抗肿瘤药物有潜在的生殖毒性，对于密切接触的医务人员来讲即使接触剂量小，但长期低水平暴露，通过皮肤和吸入途径进入人体后造成的职业暴露风险和后果并未可知，尚需更深入和有针对性的研究。一份针对14省市35家医院495人(药师112人、护理人员383人)的调研显示：单抗类抗肿瘤药物的配置地点以病区和静脉药物调配中心(PIVAS)均配置(51.43%)和病区配置(42.86%)为主，仅在PIVAS配置的占5.71%；应用生物安全柜配置的占62.86%，通过水平层流台、治疗室操作台和其他方式配置的占37.14%；按照配置细胞毒药物防护标准进行防护的占80%，未做任何防护占20%^[10]。从静配中心的无菌设备来讲，有水平层流台和生物安全柜（Ⅱ级A2型或Ⅱ级A2型和Ⅱ级B2型）两种，两种设备均可以提供局部百级的无菌操作环境。它们之间的主要区别在于水平层流台是正压设备，而生物安全柜是负压设备（其中A2型和B2型的主要区别在于循环空气的多少），从安全的角度而言，显然生物安全柜是更安全的，可最大程度的减少操作者的职业伤害。而且，配置危害药品时的个人防护用品使用会更加严格，如在洁净服外再穿一次性防护衣；戴双层无粉无菌乳胶手套或者丁基乳胶手套；连续工作时每30分钟应更换手套等。

目前，有关于抗体类抗肿瘤药物的配置要求，以下指南均有所提及：

1、建议抗体类抗肿瘤药物的配置应在无菌环境下，使用无菌设备，现配现用^[2]。但未明确配置地点和无菌设备类型，对配置时的防护要求也未提及。

2、据临床需要，乳腺癌ADC药物建议在静脉药物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Service，PIVAS）实行集中调配和供应，或在病房内具有生物安全柜或超净工作台条件下进行配置，以期降低毒性药物对医护人员的职业伤害^[4]。但未明确是使用生物安全柜还是水平层流台，对配置时的防护要求也未提及。

3、靶向药物的配置:(1)病区责任护士自配配置；（2）静脉药物配置中心（PIVAS）配置，配液护士按照PIVAS要求穿防护服，洁净台上配药^[11]。明确靶向药物可病区自行配置和交由PIVAS进行配置，但病区自行配置时未明确是否需要使用无菌设备，对配置时的防护要求也未提及。

可见，单抗类抗肿瘤药的配置归属问题及职业防护尚需进一步明确和细化。

三、总结

综上所述，在未有明确规范要求之前，个人认为：

1、危害药品（含抗体偶联药物）应由静配中心使用Ⅱ级A2型生物安全柜进行集中配置，其具体配置操作规范和个人防护用品要求应参见《静脉用药集中调配技术操作规范》。

2、对于其他单抗类抗肿瘤药物，考虑其潜在的生殖毒性和其他不良反应，为尽可能地保护操作者，配置时应做好必要的个人防护。如果病区配备了生物安全柜，为兼顾灵活用药的需求，可由病区自行配置。否则应交由静配中心按照危害药品流程和要求配置。

参考文献

[1] 邹林珂,闫峻峰,刘慧等.医疗机构细胞毒性药物职业暴露风险防控指南[J].中国药房,2023,34(13):1537-1546.

[2] 抗体类抗肿瘤药物药学服务指南《中华肿瘤杂志》2022，44(10).

[3] 国家卫生健康委.静脉用药调配中心建设与管理指南（试行）：国卫办医函〔2021〕598号[EB/OL].（2021-12-10）

[4]中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会中国医药教育协会乳腺癌个案管理师分会乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识《中华医学杂志》2023，103(34)

[5]赵丹华,曹守春.抗体偶联药物及其质量控制与表征[J].中国医药生物技术,2023,18(S1):18-21.

[6]注射用恩美曲妥珠单抗.F.Hoffmann-La Roche Ltd.2022年4月11日.

[7]注射用德曲妥珠单抗.第一三共（中国）投资有限公司.2023年2月24日核准.

[8]注射用戈沙妥珠单抗.BSP Pharmaceuticals S.p.A.2023年3月1日修改.

[9]注射用维迪西妥单抗.荣昌生物制药（烟台）股份有限公司.2021年12月31日修改.

[10]汪皖青,王永,徐颖等.14省市35家医院药护人员抗肿瘤生物制剂认知现状及护理人员药学需求调研分析[J].医药导报,2023,42(08):1151-1157.