四肢乏力久治不愈，42岁男子肌肉逐渐萎缩，神秘肯尼迪病如何诊治？

病史：

一般情况：男，42岁，建筑工人

主诉：四肢乏力5年，加重2年

现病史：患者5年前出现四肢乏力，主要为蹲起困难、爬楼费力、举重、梳头费力，行走时间长即出现肌肉僵硬感、疼痛，休息后好转，双上肢上举时亦同样表现，伴双上肢不自主抖动，平举时明显。张口说话时有颤音，张口时间久后不能自主闭合，偶有饮水呛咳，无肢体麻木、头痛、头晕，无皮疹，无肉跳，症状无晨轻暮重，遇冷、运动时加重，休息后好转，活动无明显好转，未予重视。近2年来症状加重，正常行走时偶可跌倒，干活十几分钟即需休息，病程中无意识障碍，无肢体抽搐，便秘，1周/次，食纳睡眠可，体重无明显变化。

既往史：白癜风十余年

家族史：舅舅手抖病史，已去世

神经系统查体

双乳房增大，口周震颤，舌肌萎缩，闭眼轻度力弱，肩胛部、三角肌肌肉萎缩，肩胛肌、冈上肌、冈下肌、三角肌、髂腰肌为4级，余肢体肌力正常，双上肢腱反射（+），双下肢腱反射（++），共济正常，双病理征（-），双掌颌反射（-），双霍夫曼征（-）

口周震颤

辅助检查

血常规、尿常规、粪常规、输血常规、肿瘤全套、ANA抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞抗体、同型半胱氨酸、血沉、凝血常规正常。

生化全套：高密度胆固醇：0.75mmol/L降低；甘油三酯：2.46mmol/L升高。

CK：908-1302U/L升高；

乳酸：1.9mmol/L（0.5-1.6）。

性激素全套：促黄体生成素升高10.9mIU/ml（1.24-8.6）

肺部CT：肺部平扫无明显异常，脂肪肝。

超声心动图：未见明显异常。

颅脑MRI+MRA

左侧基底节区急性腔梗；颅脑MRA未见明显异常

双大腿MRI：

肌电图检查

肌肉病理

肌肉病理：免疫组化

肌肉病理

肌肉病理报告

神经源性损害合并肌源性损害病理改变，结合临床考虑肯尼迪病可能性大，建议行相关基因检测

基因检测

诊断

肯尼迪病（Kennedy’s Disease， KD ）

一、KD的概况

肯尼迪病（Kennedy’s Disease， KD ）, 又称脊髓延髓肌萎缩症(Spinal and Bulbar Muscular Atrophy，SBMA)，于1968年美国医生Kennedy首先报道。

由于脑干和脊髓的下运动神经元的变性导致肌肉痉挛和进展性无力等临床表现。

晚发的X-连锁隐性遗传病，病因为Xq11-12的AR（雄激素受体）基因exon1 中CAG重复序列拷贝数增多( ＞ 35个)，导致AR的 N’-Poly Q链延长所致。

流行病学

高发地区 

Vasa region of western Finland: Scandanavian founder haplotype

Some regions in Japan: found effect

Different founder haplotypes in various European & Asian countries

中国：主要为病例报道

二、发病机制

突变AR蛋白的毒性作用

正常AR蛋白的功能缺失

AR 广泛分布于全身各个脏器, 可能是一种多系统受累的全身性疾病

配体依赖的 AR 毒性作用

热休克蛋白异常

转录异常

转录后异常修饰

泛素化一蛋白降解及自噬系统变化

线粒体功能损伤及氧化应激

轴突运输障碍

三、遗传学特点

CAG重复数目

正常值：9-36

不同人群中的中位数略有不同：

非洲裔美国人：19-20

高加索人：21-22

亚洲人：22-23

西班牙裔：23

主要的检测方法：

直接测序

STR（短串联重复）

MLPA（多重连接探针扩增技术）

二代测序技术 不合适

常见的三核苷酸重复序列动态突变性遗传病:

肯尼迪病( KD)

强直性肌营养不良症( myotonic dystrophy,MD)

亨廷顿舞蹈病(Huntington’s Disease,HD)

脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)

四、临床特征

早期(青少年期)：肌肉不适感(痉挛、疼痛)；易疲劳（咀嚼多见）；

          男性乳房发育(可不对称)；无力(不常见)。

症状多在30岁之后出现:

下肢无力更常见，对称，近端为主，偶有抽筋

舌肌：无力、萎缩、纤颤

肌萎缩：舌肌、面部

球部症状：吞咽困难、构音障碍、咬肌无力

肌束颤动：面部（口周常见）、舌肌，运动诱发或者自发

肌痉挛 ：50%

仅专业人士可见

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临床特点：主要体征

腱反射：消失或减弱，无病理反射

感觉障碍：常是亚临床改变

震颤：口周；手，姿势性或动作性；是疾病的早期表现

一般无上运动神经元体征

姿势性震颤可以早于肌肉无力10年之久

临床特征：其他系统损害

非酒精性的脂肪肝，肝功能受损

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity)

男性乳房发育症(Gynecomastia)：50%-70%

生育能力下降：少精症

睾丸萎缩

勃起障碍

内分泌表现：糖尿病

腹股沟疝：33%

其他特殊类型的临床特征

（一）CAG重复拷贝数为68次的男性患者

发病年龄为18岁

易疲劳；面肌、舌肌、四肢近端、脚趾的无力

体征：肌痉挛，震颤，四肢末端的感觉减退和缺失，男性乳房发育

自主神经系统受累：出汗减少；体位性心动过速

皮肤病理：轴索正常

（二）女性携带者

一般老年期出现轻微症状

肌肉痉挛:58%

束颤:20%

舌肌萎缩和纤颤:20%的患者在70-80岁时出现

电生理学:57%为慢性失神经改变

辅助检查（一）

五、治疗

无特效的治疗方案,一般对症治疗，预防并发症,包括跌倒、骨折、误吸

目前临床药物研究的包括：

醋酸亮丙瑞林：一种促黄体激素释放激素衍生物,可以减少睾酮的生成

度他雄胺：睾酮-DHT（双氢睾酮）转化的抑制剂

克伦特罗 ： β2 肾上腺素受体激动剂,可以促进肌肉的合成代谢。

替普瑞酮：作用于热休克蛋白（HSPs），诱导生成，高水平表达可抑制多聚谷酰胺疾病所产生的具有毒性的异常蛋白蓄积