别忽视！！！新冠重症、死亡病例仍在发生，早期抗病毒仍需重视

距离新冠病毒感染大面积流行已经过去几个月了，近期有关重症、死亡病例的报道再次引发关注。

根据中国疾病预防控制中心（以下简称「中疾控」）官网 10 月发布消息：2023 年 9 月，全国报告新增重症病例 398 例、死亡病例 45 例（其中新冠病毒感染导致呼吸功能衰竭死亡病例 1 例、基础疾病合并新冠病毒感染死亡病例 44 例）^[1]。过去 5 个月，新冠导致的死亡人数累计达 556 人，新冠重症病例达到 6,130 例^[1]。

由此可见，目前新冠病毒并未消失，新冠感染引发重型、危重型的风险仍应受到临床的重视。

一、重型患者预后差，高危人群需警惕

根据《第十版新型冠状病毒感染诊疗方案》（以下简称「诊疗方案」）的定义，新冠重型患者的特点可总结为：患者出现重要指标的恶化（以下任一）：呼吸频率 ≥ 30 次/分，指氧饱和度 ≤ 93%，动脉血氧分压/吸氧浓度 ≤ 300 mmHg，临床症状进行性加重，影像学进展较快^[2]。

此外，「诊疗方案」还定义了「重型/ 危重型高危人群」^[2]，包括：

新冠感染重型患者总体预后不佳。部分患者可能发生多系统的长新冠综合征^[3]，也有一些患者因肺部渗出吸收不佳而遗留机化性肺炎或肺纤维化^[4]，长期出现呼吸道症状伴有氧饱和度和肺功能的下降^[4]等。今年发表的一项回顾性研究数据显示：2020 年 319 例新冠重症患者中有 11 例患者在住院期间出现死亡^[5]。综合来看，新冠重症患者预后不良，且死亡风险较大。因此，及时识别重型/ 危重型高危人群并在病程早期积极抗病毒治疗非常重要。

二、高危人群早期抗病毒，需兼顾有效性和安全性

目前，对于抗病毒药物的选择，「诊疗方案」的推荐主要有 3CL 酶抑制剂，如奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦，和 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂等^[2]

目前常见的一些 3CL 酶抑制剂半衰期短，药物浓度低，需联用利托那韦以达到治疗目的，而利托那韦与多种药物存在药物相互作用（ DDI ）^[6]。这对于有基础疾病的「高危人群」来说，无疑是为临床医生提出了新的难题：治疗新冠的用药方案与治疗基础疾病的药物之间如何平衡？有没有其他可供临床选择的 3CL 酶抑制剂能尽可能减少利托那韦带来的 DDI 风险呢？

三、新型 3CL 蛋白酶抑制剂来瑞特韦，单药抗病毒同样有效

今年 3 月 23 日，「来瑞特韦片」被国家药监局附条件批准上市。临床研究显示，来瑞特韦单药使用即表现出良好的抗病毒作用。

对比奈玛特韦，来瑞特韦在药物结构上对 P1'-P2-P3 基团进行了优化，使药物靶向停留时间延缓了大约 12 倍^[7]，不需要再联合利托那韦使用，从而尽量避免利托那韦相关的 DDI 风险，为合并基础疾病的高危人群提供了新的治疗选择。

有效性方面，来瑞特韦的 Ⅱ 期临床研究结果显示，来瑞特韦单药组和联合利托那韦组的受试者病毒核酸转阴时间分别较安慰剂组缩短 4.2 天、4.6 天，表明来瑞特韦单药即可有效缩短转阴时间^[8]，展现出单药应用具有良好的有效性。

表 1 Ⅱ 期临床研究结果中单药来瑞特韦组和联合利托那韦组核酸转阴时间对比^[8]

来瑞特韦的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床研究（RAY1216-22-02）中，纳入了共 1,359 例轻中度 COVID-19 感染成人患者，其中伴有重型、危重型高风险因素的占 10.7%。受试者随机接受来瑞特韦或安慰剂口服给药，结果显示，来瑞特韦组患者 11 项目标症状至持续临床恢复时间明显短于安慰剂组^[9]。

图 2 来瑞特韦组和安慰剂组 11 项目标症状至持续临床恢复时间对比图^[9]

且相比对照组，来瑞特韦组的患者在治疗第 4 天病毒载量即显著下降，较基线低 2.25 log10 copies/mL，体现出良好的抗病毒效果^[9]。

图 3 来瑞特韦组和安慰剂组病毒载量变化对比图^[9]

总结

新冠病毒尚未消失，临床仍应重视高危人群的早期抗病毒治疗，防止轻、中型患者进展到重型、危重型。来瑞特韦作为新型 3CL 酶抑制剂，无需联用利托那韦，单药使用即可有效抗病毒，因此对于可能需要联用其他药物的高危人群而言，是一种可行的新选择。

参考文献

[1] 全国新型冠状病毒感染疫情情况. 中国疾病预防控制中心.

https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202310/t20231009_269990.html

[2] 国家卫生健康委,国家中医药局.新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J].传染病信息, 2023, 36(1):18-25.

[3] Sebők S, Gyires K. Long COVID and possible preventive options. Inflammopharmacology. 2023 Jun 21. Online ahead of print.

[4] 华雯,李雯.新型冠状病毒感染后慢性咳嗽的诊治[J].中国实用内科杂志, 2023,43(09):718-721.

[5] 车霄,王乐霄,赵磊,等. 重症新型冠状病毒肺炎患者的临床特征及预后风险因素分析[J].解放军医学院学报, 2023,44(02):101-107. 

 [6] 奈玛特韦片-利托那韦片组合包装说明书.

[7] Xiaoxin Chen,Xiaodong Huang,Qinhai Ma,et al.Inhibition mechanism and antiviral activity of an α-ketoamide based SARS-CoV-2 main 2 protease inhibitort. 2023.

[8] 来瑞特韦 II 期研究（数据来源：6 月 3 日，北京感染病和肝病论坛）.

[9] 来瑞特韦 III 期研究[数据来源：单药3CL抑制剂（来瑞特韦）上市后临床研究暨2023版小分子口服药物在新型冠状病毒感染患者的临床应用专家意见项目启动会].