冬天到了，渐渐的出现了“渐冻症”该怎么办？

运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑 皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾 病，包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis， ALS)、进 行 性 肌 萎 缩(progressive muscular atrophy， PMA) 、进 行 性 延 髓 麻 痹(progressive bulbar palsy，PBP)和原发性侧索硬化 (primarylateralsclerosis，PLS)4种临床类型。ALS 是运动神经元病中最常见的类型，一般中老年发病 多见，我国 ALS 发病年龄高峰在 50 岁左右，并且发 病年龄有年轻化趋势，少数患者可 20 岁左右即发 病 。 临 床 以 进 行 性 发 展 的 骨 骼 肌 无 力 、萎 缩 、肌 束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，部 分ALS患者可伴有不同程度的认知和(或)行为障碍等额颞叶受累的表现[2]。约 10% 的 ALS 患者为 家族性，目前已发现多个基因与之关联。

ALS 的早期临床表现多样，缺乏特异的生物学 确诊指标。在临床诊断过程中，确定上、下运动神 经元受累范围是诊断的关键步骤，根据患者所出现 症状、体征的解剖部位，通常将受累范围分为脑干、 颈段、胸段和腰骶段 4 个区域。详细的病史询问、 细致的体格检查和规范的神经电生理检查对于早 期诊断具有关键性的作用，影像学等其他辅助检查 在鉴别诊断中具有重要价值。

一、临床检查

通过详细的病史询问和体格检查，在脑干、颈 段、胸段、腰骶段 4 个区域中寻找上、下运动神经元受累的证据，是诊断 ALS 的基础。

(一)病史

病史是证实疾病进行性发展的主要依据。 ALS 早期临床表现通常不对称，多从某一部位开始 发病，之后逐步在该区域内扩展，逐渐扩展到其他 区域。病史询问时，应从首发无力的部位开始，追 问症状由一个区域扩展至另一个区域的时间过程。 注意询问吞咽情况、构音障碍、呼吸功能以及有无 认知和(或)行为障碍、感觉障碍、大小便障碍等。

(二)体格检查

在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断 ALS 的要点。对患者进行随诊，比 较体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展 过程。

1. 下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。建议对上述肌群逐一检查并左右对比，如闭目、鼓腮、低头、仰头、转 颈 、上 肢 平 举 、屈 肘 、伸 肘 、屈 腕 、伸 腕 、屈 指 、伸指、拇指外展、小指外展和内收、屈髋、屈膝、伸膝、足背屈、足跖屈、趾背屈、趾跖屈等。在 ALS 患者，可出现拇短展肌和第一骨间背侧肌受累程度重于小 指 展 肌 ，称 为 分 裂 手 现 象 [ 9 ] ，其 他 肌 群 也 可 有 类似分裂现象，如早期可存在闭目有力而鼓腮力弱、小指外展有力而内收力弱、足跖屈有力而背屈力 弱等。

ALS 患者某一肢体受累早期，肌肉无力可以主 要局限于单个肢体的远端或近端，当无力扩展到其 他肢体时，最早发病的肢体通常近端和远端均会受 累。发病早期肢体无力通常不对称，但随着病情进 展，两侧均明显受累时，可出现类似相对对称的体 征，仔细追问无力的演变过程至关重要。部分患者 可能会否认肉跳，详细的体格检查，可有助于发现 肌束颤动。

肌束颤动是ALS常见的重要体征，其本身并无 特异性，也可以见于周围神经病病变等，某些生理 情况下也可以出现肌束颤动，如焦虑、饮用咖啡等。 但如果经过仔细检查，一直无肌束颤动的表现，诊 断 A L S 需 慎 重 。

2. 上运动神经元受累体征主要包括肌张力增 高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸 吮反射、咽反射、下颌反射、掌颌反射、四肢腱反射、 Hoffmann 征、腹壁反射、下肢病理征、肢体肌张力， 观察和询问有无强哭、强笑等假性延髓麻痹表现。

在出现萎缩无力的肢体，如果腱反射存在，即使没 有病理征，也提示锥体束受损。在部分 ALS 患者 中，下肢即使存在腱反射亢进或踝阵挛，也常引不 出病理征。在肢体萎缩无力明显时，锥体束征有可 能被下运动神经元病变掩盖，当上肢无力萎缩明 显，腱反射明显减低或消失时，检查胸大肌反射，有 助于发现颈段锥体束受累的线索。腹直肌反射活 跃，可支持胸段锥体束受累。部分患者可表现为主 动运动缓慢、协调性差，严重者可出现姿势不稳，类 似帕金森症，但体格检查所见无法用下运动神经元 病变导致的无力或帕金森症的肌张力增高解释，也 提示存在上运动神经元病变。速度依赖的张力增 高、痉挛，也是上运动神经元受累的表现。

3.ALS 的非运动症状:部分 ALS 患者可以伴有 认知、行为和精神异常，应注意精神和认知方面的 病史询问和功能检查，程度较轻者，需要进行详细 的精神和认知量表筛查方可发现。患者常伴有 因疾病预后不良而产生的焦虑、抑郁。锥体束体征 明显者可有尿急表现。部分患者可有不宁腿综合 征和睡眠障碍。肢体长时间无力、萎缩和运动减少 可出现水肿、皮温低。部分患者可有非持续性肢体 麻木疼痛等主诉，呼吸功能下降时可有头晕、困倦、 失眠等非特异性表现。延髓受累或情绪等因素导 致患者进食减少等，可导致患者出现体重下降。晚 期可出现眼外肌受累的表现。当病史、体格检查发 现某些不能用 ALS 解释的表现时，需要注意鉴别是 否合并其他疾病。非运动症状并非诊断 ALS 所必 需，但认识和关注患者非运动症状，有助于对疾病 的认识和鉴别诊断。

(三)注意事项

1.ALS 患者的某些症状可在对症治疗后好转，

如痉挛、步态异常、疼痛等，肌束颤动可随病情的变 化而减少。已经萎缩无力的肌肉不会出现肌力的 增加，但经过训练或康复，可能因为其他肌肉的代 偿而可以实现某些既往不能完成的动作。多种 ALS 功能评分量表或临床肌力测定可在一定程度 上反映疾病进展，但各有不足，有可能会出现 3 个 月或更长时间的平台期甚至改善的现象，可能与评 估方法的局限性有关。

2. 对于病史中部分患者诉述急性出现的无力、 萎缩，常为偶然发现，需要追问发现肢体无力后，症 状是否仍持续进展，以确认进行性发展的病程，而 非急性发病。

3. 对于主诉发病时间短而临床体格检查发现 残疾较重的患者，需要注意仔细询问病史，注意从 日常生活中肢体活动能力角度进行询问，了解最早 何时感觉到与正常时不同，如上举重物、拧瓶盖、爬 楼梯、跳跃等。

4. 少数患者可能会主诉起病早期即有多个部 位受累，此时尤其应注意进行鉴别诊断。仔细追问 日常生活中功能受累的表现，有可能将起病部位进 一步细化，而证实早期不对称局部起病的特点。

5. 对于在发病早期诊断的 ALS，特别是当临床 有不典型表现或进展过程不明确时，应定期(3~ 6 个月)进行随诊，重新评估诊断。

6.ALS 肌肉无力和萎缩的程度一致，如果有明 显的无力，而萎缩并不明显，在排除脂肪增多因素 影响后，需要注意鉴别其他疾病导致的无力。

二、神经电生理检查

当临床考虑为 ALS 时，需要进行神经电生理检 查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并 发现在临床未受累区域也存在下运动神经元病变， 同时排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是 神经系统体格检查的延伸，应该由专业肌电图医生 和技师完成，并依据明确标准进行判断。

(一)神经传导检查 神经传导检查主要用来诊断或排除周围神经

疾病。运动和感觉神经传导检查应至少包括上、下 肢各 2 条神经。

1. 运动神经传导检查:远端运动潜伏期和神经 传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异 常波形离散等髓鞘病变的表现。随病情发展，复合 肌肉动作电位(compound muscle action potential， CMAP)波幅可以明显降低，传导速度也可以有轻 微减慢。

(二)同芯针肌电图检查 同芯针肌电图检查可以较体格检查更早发现

下运动神经元病变。肌电图检查内容主要包括活 动性失神经支配和慢性神经再生支配两个方面。 当肌电图显示某一区域存在下运动神经元受累时， 其诊断价值和临床发现肌肉无力、萎缩的价值 相同。

1. 活动性失神经支配的表现:主要包括纤颤电 位、正锐波。当所检测肌肉同时存在慢性神经再生 支配的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有 同等临床意义。

2. 慢性神经再生支配的表现:主要包括:(1)运 动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相 波增多;(2)大力收缩时运动单位募集减少，波幅增 高，严重时呈单纯相;(3)大部分 ALS 可见发放不稳 定、波形复杂的运动单位电位。

3. 当同一肌肉肌电图检查表现为活动性失神 经支配和慢性神经再生共存时，对于诊断 ALS 有更 强的支持价值。在病程中的某一个阶段，某些肌肉 可以仅有慢性神经再生表现，或仅有纤颤电位或正 锐波。如果所有检测肌肉均无活动性失神经支配 表现，或所有肌肉均无慢性神经再生支配的表现， 诊断 ALS 需慎重。

4. 肌电图诊断 ALS 时的检测范围:应对 4 个区 域均进行肌电图检查，其中脑干区域可以检测 1 块 肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在 胸 6 水平以下的脊旁肌或腹直肌进行检测。对于 颈段和腰骶段，应至少检测不同神经根和不同周围 神经支配的2块肌肉。

5. 在 ALS 早期，肌电图检查时可以仅仅发现 1 个或 2 个区域的下运动神经元损害，此时对于临 床怀疑 ALS 的患者，可间隔 3 个月进行随访复查。 由于针电极肌电图不可能对所有肌肉进行检测，临 床细致的体格检查，有可能较日常模式化的肌电图 检测更早发现肢体无力，提供下运动神经元受累的 证据。

 CMAP 波幅降低与该神经所支配肌肉的无力

萎缩程度一致，如果患者有明显肌肉无力，而远端

CMAP 波幅降低并不明显，需要注意进行鉴别是否

存在近端传导阻滞。特别是在以下运动神经元损

害为主要表现者，运动神经传导检查时应包括近端

刺激，如上肢的Erb′s点刺激。 6.肌电图发现3个或以上区域下运动神经源

2. 感觉神经传导检查:一般正常。当存在嵌压 性周围神经病或同时存在其他周围神经病时，感觉 神经传导可以异常。

3.F 波检查:可见 F 波出现率下降，单个 F 波的 波幅可明显增高，相同形态的 F 波出现率增加[13]。 F 波传导速度相对正常。在肌力较好的肌肉进行 检查时，F 波可以正常。

性损害时，并非都是 ALS。对电生理检查结果应该 密切结合临床进行分析，不应孤立地根据肌电图结 果做临床诊断。

(三)磁刺激运动诱发电位 磁刺激运动诱发电位有助于发现 ALS 临床下

的上运动神经元病变，但敏感度不高。针对皮质兴 奋的磁刺激诱发电位研究，也可提供上运动神经元受累的证据，但目前尚未能推广。

（四)重复神经电刺激检查

在 ALS 患者中，可以出现低频刺激波幅递减 10% 以上。认识这一现象，有助于避免将 ALS 误诊为重症肌无力。但重复神经电刺激检查并非 诊断 ALS 所必需。

三、神经影像学检查

1. 影像学检查不能提供确诊 ALS 的依据，但有 助于 ALS 与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例 如，颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和

(或)下运动神经元受累时，相应部位的磁共振检查 可提供帮助。

2. 在部分 ALS 患者，磁共振 T2WI、FLAIR 和 DWI 序列可以发现脑内锥体束部位的对称性高信 号。少数患者磁敏感加权成像序列可见沿运动皮 质走行的含铁血黄素沉积。

3. 某些常见疾病，如颈椎病、腰椎病等，常与 ALS 合并存在，需要注意鉴别，避免对 ALS 合并颈 椎病、腰椎病的患者进行不必要的手术治疗。

4. 周围神经和肌肉的影像学检查:肌肉超声对 于检测肌束颤动更为敏感，发现多部位、大量肌束 颤 动 ，有 助 于 A L S 的 诊 断 。 在 下 运 动 神 经 元 受 累为主的患者，可以进行周围神经超声或磁共振检 查，如发现神经较正常人明显增粗，对于排除 ALS 有一定帮助。ALS 患者的肌肉磁共振检查可见 明显萎缩表现，部分肌肉可见片状脂肪化信号或水 肿信号。周围神经和肌肉影像学检查并无特异性， 并非诊断所必需。

5. 功能磁共振、大脑运动皮质厚度分析、磁共 振波谱成像、锥体束弥散张量成像等技术，作为生 物学标志物，可反映上运动神经元受累的表现，有 可能在随诊中有一定作用，但仍处于研究阶段，尚 无法用于临床诊断。

四、基因检测

基因检测阳性可加速 ALS 诊断进程，患者可尽 早开始接受药物治疗。部分基因致病性变异与疾 病的特异性表型相关，还可据此对其进行预后评价 和遗传咨询。在部分患者中，基因检测也有助于与 成人发病的脊髓性肌萎缩、肯尼迪病鉴别。但基因 检测并非诊断 ALS 所必需，不建议对所有 ALS 患者 常规进行基因筛查。

目前已知 20% 左右的家族性 ALS 与超氧化物 歧化酶 1(superoxide dismutase 1，SOD1)基因突变 有关，有报道肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)、血 管 生 成 素(angiopoietin，ANG)、TAR DNA

结 合 蛋 白(TAR DNA binding protein，TARDBP)和

FIG4 基因突变在家族性 ALS 中的致病比例分别达

5%、2%、5% 和 3%[21]。我国家族性 ALS 的致病基因

谱与欧美不同，其中 FUS、TARDBP 基因是我国常

见的突变基因，但 ANG 和 FIG4 基因在我国较为少

见。欧美患者家族性 ALS 有 50% 为 9 号染色体开

放阅读框72基因(openreadingframe72geneon

chromosome 9，C9ORF72)突 变 ，比 例 较 高 ，而 国 内 较低。

对于需要进行基因检测的 ALS 患者通常建议 进行 C9ORF72、SOD1、TARDBP 和 FUS 基因突变检 测，如果条件允许，建议行 C9ORF72 基因重复突变 检测及二代测序筛查外显子测序。需要注意的是， 许多 ALS 相关基因的研究结果尚难判断其致病性， 故需要结合患者的临床表现分析对家族性 ALS 家族成员进行特定致病突变的 基因检测对确诊和评估风险会有帮助。家族中 ALS 的再现风险可以通过确定遗传方式进行评估， ALS 基因检测可为未患病但有风险的家族成员提 供风险信息，但对于家族性 ALS 患者无症状子女， 尤其是未成年子女是否应该进行基因检测，还存在 伦理学问题。

部分散发性 ALS 患者同样存在与家族性 ALS 相关的基因突变，这些基因包括 TARDBP、 C9ORF72、SOD1、ANG、FUS、OPTN(optineurin)和 SETX(senataxin)等。在这些病例中，没有 ALS 家族 史可能是因为突变外显率低或 ALS 相关基因为新 发突变。在散发性 ALS 是否有必要进行基因检测， 还需结合患者发病年龄、发展速度等因素综合 判断。

五、其他检查项目

目前尚缺乏用于 ALS 诊断的生物学标志物。 化验检查主要包括 ALS 可以出现的异常，以及鉴别 诊断涉及的项目。

1. 生化检测:血清肌酸激酶可有轻中度升高， 通常不超过 1 000 U/L。脑脊液蛋白可有轻微升 高，通常不超过 1 g/L。

2. 神经丝轻链:脑脊液和血清神经丝轻链增 高，在 ALS 可提示上运动神经元病变的线索[8]。但 并无特异性，并非诊断 ALS 所必需。

3. 根据临床不同表型，从鉴别诊断角度，有时 需要进行相关化验，寻找有无可治性疾病或其他原 因，如叶酸、维生素 B12、同型半胱氨酸、甲状腺功 能、抗神经节苷脂抗体、红细胞沉降率、C 反应蛋 白、免疫固定电泳等。

4. 肺功能检查和血气分析:可用于 ALS 患者呼 吸功能的评估。

5. 对于临床并无特殊提示肿瘤线索的 ALS 患 者，常规筛查肿瘤并无必要。

六、ALS 的诊断标准 ( 一 )A L S 诊 断 要 点

1. 病情进行性发展:通过病史和体格检查，证 实病变进行性发展的过程。临床症状或体征通常 从某一个局部开始，在一个区域内进行性发展，并 从一个区域发展到其他区域。少数患者也可在发 病早期出现多个部位同时受累的情况。

2. 临床主要为上、下运动神经元受累表现。至 少在 1 个区域存在上、下运动神经元同时受累的证 据，或在 2 个区域存在下运动神经元受累的证据。 下运动神经元受累的证据主要来源于临床体格检 查和(或)肌电图检查。上运动神经元受累的证据 主要来源于临床体格检查，但上运动神经元受累的 表现，常常会被下运动神经元的体征掩盖。

3. 根据患者临床表现，选择必要的影像学、电 生理或化验检查排除其他疾病导致的上、下运动神 经元受累。

(二)ALS 诊断过程中需要注意的问题

1 . A L S 患 者 可 以 伴 有 认 知 、行 为 和( 或 )精 神 异 常，诊断过程中应注意对其进行评估，但并非诊断

ALS 所必需。

2. 肌电图和神经传导检查在 ALS 诊断中发挥

着关键性的作用，对于下运动神经元病变的早期识 别和鉴别至关重要，尽管并非所有患者都必须 检查。

3. 临床疑诊 ALS 的患者，伴有相关基因异常 时，可支持诊断。但基因检测并非诊断 ALS 所必 需，即使有明确基因异常的患者，也并非一定发病。

4. 经颅磁刺激、头磁共振或脑脊液神经丝轻链 水平，可提供上运动神经元受累的证据，但并非诊 断所必需。

5. 肌肉超声检查在多个肌群发现肌束颤动， 可以提示下运动神经元受累，广泛的肌束颤动可 支持 ALS 的诊断，缺乏肌束颤动时诊断 ALS 需慎 重。但肌肉超声寻找肌束颤动并非诊断 ALS 所 必需。

6. 基因检测有助于早期或者不典型 ALS 的诊 断，但并非诊断 ALS 所必需。

七、ALS 的临床类型

1. ALS 经典类型:包括 ALS、PMA 和 PBP。 PMA 可看作是下运动神经元起病的 ALS，PBP 则是 延髓症状起病的 ALS，临床诊断时均可归类为 ALS;但 PLS 与前三者有明显不同，有可能为相对独 立的疾病实体，少数 PLS 可表现为球部起病，长时 间表现为痉挛性构音障碍。临床以上运动神经元 起病的患者，早期可类似 PLS，但通常在发病后 4 年 内会出现下运动神经元受累的表现。

2. 连枷臂综合征:临床以上肢近端无力为主要 表现，可对称性或不对称起病，逐渐缓慢进展，累及 双侧上肢，随病情进展，可累及远端，腱反射可减低 或消失，可有 Hoffman 征阳性，在发病后 1 年内，症 状仍局限于上肢。

3. 连枷腿综合征:临床以下肢无力为主要表 现，可对称性或不对称起病，逐渐缓慢进展，腱反射 可减低或消失，下肢可有病理征，在发病后 1 年内， 症状仍局限于下肢。随病情进展，双侧下肢可完全 瘫痪，并扩展至其他区域。

4. ALS 伴额颞叶痴呆:患者的首发症状和主要 表现可以上、下运动神经元受累为主，也可以认知 和精神行为异常为主，随病情发展而出现两个方面 均受累的症状和体征。患者常有家族史。

八、鉴别诊断

ALS 临床表型多样，起病部位可为上肢、下肢、 延髓或呼吸肌，早期体征可以为单纯下运动神经元 受累、上下运动神经元同时受累或单纯上运动神经 元受累表现，部分患者可伴有认识障碍。在早期诊 断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾 病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动 神经病、平山病、晚发型脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、 遗传性痉挛性截瘫、副肿瘤综合征、ALS 叠加综合 征等。临床应根据每例患者的具体表现，针对不同 疾病，选择必要的辅助检查，进行个体化鉴别诊断。

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