慢性阻塞性肺疾病急性加重

一、疾病概述

临床上慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease, AECOPD） 是一种急性起病的过程, 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease, COPD）简称慢阻肺，患者呼吸系统症状出现急性加重（典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性），超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病（例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等）。通过治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解[1-3]。

二、诱因

AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，其他诱发因素包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、停用慢阻肺吸入药物治疗、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。目前认为AECOPD发病因素为多源性，病毒感染、空气污染等因素均可加重气道炎症，进而继发细菌感染[1-2]。

1、AECOPD与病毒感染：

（1）现在已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染会诱发AECOPD，几乎50% AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染，常见病毒为鼻病毒属、呼吸道合胞病毒和流感病毒。

（2）64% 的患者在AECOPD之前有感冒病程，鼻病毒属感染是普通感冒最为常见的诱因，2017GOLD报告明确指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素[3]。急性加重时如果合并病毒感染，与缺乏病毒感染的状态相比较，则可能有更为明显的气道炎症和系统性炎症的效应。

（3）环境污染可能也参与急性加重的发病，尤其与病毒感染出现交叉效应[4]。虽然细菌感染和环境因素（如空气污染和环境温度）可以诱发和发生AECOPD，但是急性加重主要是因为呼吸道病毒感染所触发。

（4）通常慢阻肺稳定期患者的下呼吸道中存在细菌定植，在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的原发感染原因，往往是继发于病毒感染。鼻病毒感染导致慢阻肺患者气道菌群改变，并参与继发的细菌感染[5]。

（5）在鼻病毒感染之后，可出现细菌负荷增加，尤其是流感嗜血杆菌的显著增加。慢阻肺患者感染鼻病毒后改变了呼吸道微生物菌群，参与继发的细菌感染。呼吸道合胞病毒感染也是AECOPD的一个重要因素。流感病毒感染所致的AECOPD相对较少。

2、AECOPD与细菌感染： 40% ～60% 的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌，通常认为最常见的三种病原体是:流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。

3、AECOPD与非典型病原体感染： 非典型病原体也是 AECOPD不容忽视的因素，目前认为肺炎衣原体是慢阻肺患者发生急性加重的一个重要诱因。

4、AECOPD与环境因素： 气道炎症也可以由非感染因素引起，如吸烟、大气污染、吸入变应原等均可引起气道黏膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加，从而导致细菌的过度生长。

三、病因

AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染，气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株。感染引起的特异性免疫反应及中性粒细胞、CD8T淋巴细胞为主的炎症，AECOPD发病与气道炎症加重有关。细菌、病毒感染以及空气污染均可诱发急性加重，肺部病毒和细菌的感染和定植常伴随慢阻肺气道炎症的加剧。

四、流行病学

慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive Pulmonary disease，AECOPD）是慢阻肺患者死亡的重要因素。2013年我国慢阻肺总死亡人数约为91万，单病种排名第3位，并且慢阻肺所致死亡占我国全部死因的11% 。尤其应该明确指出，我国慢阻肺总死亡人群占全球慢阻肺死亡总人数的31.1% [6]。这意味着全球几乎每死亡3例慢阻肺患者，其中就有一例是中国慢阻肺患者。

诊断

一、临床表现

1、AECOPD的主要症状是气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。此外，可出现心动过速、呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。

2、当患者出现运动耐力下降、发热和/或胸部影像学异常时可能为慢阻肺症状加重的临床表现。痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染[7]。

3、AECOPD症状通常持续7～10d，但可能持续更久。AECOPD可使慢阻肺稳定期的疾病进展。若急性加重后恢复缓慢则更可能加速疾病进展。慢阻肺患者经历了一次急性加重后，再次加重的可能性增加。

4、一些慢阻肺患者出现频繁急性加重（定义为每年有2次及以上的急性加重），与无频繁急性加重的患者相比，患者的健康状态更差，发病率更高。

5、在不同严重程度的组别中，均存在频繁急性加重风险较高的慢阻肺患者，且过去1年中急性加重的次数是患者将来急性加重频率的强有力的预示因子。其他因素也会增加急性加重风险和/或增加急性加重的程度，如CT显示明显的肺气肿或气道壁增厚及慢性支气管炎的病史[3]。

二、辅助检查

1、常规实验室检查：血红细胞计数及红细胞压积有助于了解红细胞增多症或有无出血。血白细胞计数通常对了解肺部感染情况有一定帮助。部分患者肺部感染加重时白细胞计数可增高和/或出现中性粒细胞核左移。相当比例的慢阻肺患者的气道、肺和血液中嗜酸粒细胞增多。部分AECOPD患者的嗜酸粒细胞、中性粒细胞以及其他炎症细胞数量同时增加。痰中嗜酸粒细胞的存在与病毒感染易感有关。如果在急性加重时伴有痰或外周血中嗜酸粒细胞增多，则对全身糖皮质激素治疗的反应性更好[3]。

2、胸部影像学检查：急性加重期的患者就诊时，首先应行胸部影像学检查以鉴别是否合并胸腔积液、气胸与肺炎。胸部影像学检查也有助于AECOPD与其他具有类似症状的疾病鉴别，如肺水肿和胸腔积液等。

3、动脉血气分析：对于需要住院治疗的患者来说，动脉血气是评价加重期疾病严重度的重要指标。在海平面呼吸室内空气条件下，PaO2<60mmHg（1mmHg=0.133kPa）和/或PaCO2>50 mmHg，提示呼吸衰竭。如PaO2<50mmHg，PaCO2>70mmHg， pH<7.30，提示病情危重，需严密监控病情发展或入住ICU治疗[3,7-8]。

4、肺功能测定：FEV1<1L提示肺功能损害极为严重，急性加重期患者，常难以满意地进行肺功能检查。因为患者无法配合且检查结果不够准确，故急性加重期间不推荐进行肺功能检查[8]。

5、心电图（ECG）和超声心动图（UCG）： 对右心室肥厚、心律失常及心肌缺血诊断有帮助。

6、血液生化检查：有助于确定引起AECOPD的其他因素，如电解质紊乱（低钠、低钾和低氯血症等）、糖尿病危象或营养不良（低白蛋白）等，亦可发现合并存在的代谢性酸碱失衡。

7、痰培养及药物敏感试验等：

（1）痰液物理性状为脓性或黏液性脓性时，则应在开始抗菌药物治疗前留取合格痰液进行涂片及细菌培养。

（2）因感染而加重的病例若对最初选择的抗菌药物反应欠佳，应及时根据痰培养及抗菌药物敏感试验指导临床治疗。但咽部定植的菌群可能干扰微生物学检测结果。

（3）在肺功能为GOLDⅢ级和GOLDⅣ级的慢阻肺患者中，铜绿假单胞菌为重要致病细菌。

（4）已经较长时间使用抗菌药物和反复全身应用糖皮质激素治疗的患者，注意真菌感染可能性，特别是近期内反复加重的AECOPD患者。

（5）对于重度AECOPD患者，推测可能为难治性病原菌感染（铜绿假单胞菌）或对抗菌药物耐药（曾使用抗菌药物或口服糖皮质激素治疗，病程迁延，每年急性加重>4次，FEV1<30% ），推荐采用气管内吸取分泌物（机械通气患者）进行细菌检测，或应用经支气管镜保护性毛刷（PSB）从末端气道得到的标本进行实验室检查[1,7,9]。

三、诊断

1、目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化（基线呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况）超过日常变异范围。

2、AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查排除可以解释这些症状突然变化的其他特异疾病。

3、某些生物标志物与AECOPD的发生有关。2017年GOLD报告提及血嗜酸粒细胞可作为预测急性加重的生物标志物，较高的血嗜酸粒细胞计数可预测急性加重风险的增加，可以指导慢阻肺稳定期吸入糖皮质激素的个体化治疗，但是还需要进一步研究血嗜酸粒细胞的临界值[3]。由于AECOPD的异质性，目前不太可能指望发现单一的生物标志物来预测AECOPD，以后期待有一组生物标记物可以用来进行更精确的病因学诊断[10-12]。

四、鉴别诊断

1、10% ～30% 重度急性加重的慢阻肺患者治疗效果差。对于这些病例应重新评估是否存在容易与AECOPD混淆的其他疾病，例如:肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。

2、药物治疗依从性差也可引起症状加重，与真正的急性加重难以区分。

3、血脑钠肽水平升高结合其他临床资料，可以将由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困难与AECOPD区分开来[8,13]。

五、严重程度评估和临床分级

1、AECOPD发生后应该与患者加重前的病程、症状、体征、肺功能测定、动脉血气分析及其他实验室检查指标进行比较，以判断AECOPD的严重程度（表2）。应特别注意了解本次病情加重或新症状出现的时间，气促、咳嗽的严重程度和频度，痰量和痰液颜色，日常活动的受限程度，是否曾出现过水肿及其持续时间，既往加重时的情况和有无住院治疗，及目前治疗方案等。

（1）对于AECOPD患者，观察是否出现辅助呼吸肌群参与呼吸运动、胸腹矛盾呼吸、发绀、下肢水肿、右心衰竭和血流动力学不稳定等征象亦有助于判定AECOPD的严重程度。

（2）对极重度慢阻肺患者，神志变化是病情恶化和危重的最重要指标，一旦出现需马上送医院诊治[7-8]。

（3）通常AECOPD分为:

1）轻度：单独使用短效支气管扩张剂（SABD）治疗;

2）中度：使用SABD和抗生素，加用或不加用口服糖皮质激素;

3）重度：患者需要住院或急诊、ICU治疗。重度急性加重可能并发急性呼吸衰竭。现在发现许多急性加重的患者未向医务人员报告，尽管这些急性加重持续时间短，但对健康状况仍有显著影响。所以慢阻肺患者需要识别急性加重的临床症状并及时到相关医疗机构就诊[3]。

2、AECOPD的临床表现具有异质性，患者的急性加重严重程度可以根据其临床表现进行判断，目前住院 AECOPD患者的急性加重严重程度，根据其临床表现推荐以下临床分级方法[1,3]。

（1）无呼吸衰竭：呼吸频率20～30次/min;未应用辅助呼吸肌群;无精神意识状态改变;低氧血症可以通过鼻导管吸氧或文丘里（Venturi）面罩28% ～35% 浓度吸氧而改善;无PaCO2升高。为AECOPDⅠ级。

（2）急性呼吸衰竭-无生命危险：呼吸频率>30次/min;应用辅助呼吸肌群;无精神意识状态改变;低氧血症可以通过文丘里面罩25% ～30% 吸氧浓度而改善;高碳酸血症即 PaCO2较基础值升高或升高至50～60mmHg。为AECOPD Ⅱ级，适合普通病房治疗。

（3）急性呼吸衰竭-有生命危险：呼吸频率>30次/min;应用辅助呼吸肌;精神意识状态急剧改变;低氧血症不能通过文丘里面罩吸氧或>40% 吸氧浓度而改善;高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或>60mmHg或存在酸中毒（pH≤7.25）。为 AECOPD Ⅲ级，需要入住ICU治疗（表3）。

治疗

一、治疗原则

AECOPD的住院治疗指征和分级治疗

1、AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的临床表现，预防再次急性加重的发生。根据AECOPD严重程度和/或伴随疾病严重程度的不同，患者可以门诊治疗或住院治疗。当患者急诊就诊时要首先监测氧饱和度或血气分析，并观察对氧疗的反应，并判断是否为威胁生命的急性加重。

（1）如果判断为威胁生命的急性加重，患者需尽快收住ICU。

（2）如果不是威胁生命的AECOPD，患者可急诊或普通病房住院治疗。

（3）实际上超过80% 的AECOPD患者可以在门诊接受药物治疗，包括使用支气管扩张剂、糖皮质激素和抗菌药物[1,14]。

2、普通病房住院治疗指征：

（1）症状显著加剧，如突然出现的静息状况下呼吸困难。

（2）重度慢阻肺。

（3）出现新的体征或原有体征加重（如发绀、神志改变、外周水肿）。

（4）有严重的合并症（如心力衰竭或新出现的心律失常）。

（5）初始药物治疗急性加重失败。

（6）高龄患者。

（7）诊断不明确。

（8）院外治疗无效或医疗条件差。

3、入住ICU的指征：

（1）严重呼吸困难且对初始治疗反应差。

（2）意识状态改变（如意识模糊、昏睡、昏迷等）。

（3）经氧疗和无创机械通气（noninvasive mechanicalventilation，NIV）后，低氧血症仍持续或呈进行性恶化，和/或严重进行性加重的呼吸性酸中毒 （pH<7.25）。

（4）需要有创机械通气。

（5）血流动力学不稳定，需要使用血管活性药物[7-8]。

4、AECOPD的分级治疗：AECOPD严重程度分级目前尚无统一的、临床适用的客观标准，为了便于临床操作，根据2004年ATS/ERS慢阻肺诊断和治疗标准以及2017GOLD报告，将AECOPD的严重程度分为3级：

（1）Ⅰ级：无呼吸衰竭AECOPD患者的处理[1,15]（表4）。

（2）Ⅱ级：无生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者普通病房住院的处理[3,15]（表5）。

（3）Ⅲ级：有生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者入住ICU的处理[1,8]（表6）。

二、药物治疗

1、控制性氧疗：

（1）氧疗是AECOPD住院患者的基础治疗。

（2）无严重合并症的AECOPD患者氧疗后易达到满意的氧合水平（PaO2>60mmHg或SaO2>90% ）。

（3）给氧途径包括鼻导管或文丘里面罩，其中文丘里面罩更能精确地调节吸入氧浓度。氧疗30min后应复查动脉血气，以确认氧合满意，且未引起CO2潴留和/或呼吸性酸中毒[7-8]。

2、支气管扩张剂：单一吸入短效β2受体激动剂，或短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，通常在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂。这些药物可以改善临床症状和肺功能，应用雾化吸入疗法吸入短效支气管扩张剂可能更适合于AECOPD患者。茶碱可适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，但副作用较常见。

（1）短效支气管扩张剂雾化溶液：

1）AECOPD时单用短效吸入β2受体激动剂或联合应用短效抗胆碱能药物是临床上AECOPD期常用的治疗方法。

2）首选短效支气管扩张剂为β2受体激动剂，通常短效β2受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物（如异丙托溴铵等）。

3）临床上应用短效β2受体激动剂及抗胆碱能药物时，以吸入用药为佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，所以以使用压力喷雾器（CGNs）较合适。

4）临床上常用短效支气管扩张剂雾化溶液：

①吸入用硫酸沙丁胺醇溶液 （salbutamol sulfate solution for inhalation）或硫酸特布他林雾化液（terbutaline sulphate solution for nebulization）：采用呼吸机或喷雾器给药，稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。

②异丙托溴铵雾化吸入溶液（ipratropium bromide solution for inhalation）：吸入用异丙托溴铵溶液可使用普通的雾化吸入器。在有给氧设施情况下，吸入雾化液最好在6～8L/min的氧流量的条件下给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节。

③吸入用复方异丙托溴铵溶液：通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药，适用于成人（包括老年人）和12岁以上的青少年[16]。

（2）静脉使用甲基黄嘌呤类药物（茶碱或氨茶碱）：

1）该类药物为二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳的患者以及某些较为严重的AECOPD。

2）茶碱类药物扩张支气管的作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物，但如果在β2受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12～24h后，病情改善不理想则可加用茶碱类药物。因为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心输出量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。

3）茶碱可以解除糖皮质激素的耐药或抵抗。

3、糖皮质激素：

（1）AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间，改善肺功能（FEV1）和氧合，降低早期反复和治疗失败的风险，缩短住院时间。口服糖皮质激素与静脉应用激素疗效相当。

（2）通常外周血嗜酸粒细胞增高的AECOPD患者对糖皮质激素治疗的反应更好。而糖皮质激素对于血嗜酸粒细胞水平低的急性加重患者治疗效果欠佳[3,15,17]。

（3）AECOPD住院患者宜在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗。目前推荐使用泼尼松30～40mg/d，疗程9～14d（表7）。与静脉给药相比，口服泼尼松应该作为优先的推荐途径[3,15,17]。临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液（budesonidesuspensionforinhalation）替代口服激素治疗，雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入[8,18]。雾化吸入布地奈德8mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当。

4、抗菌药物:

（1）抗菌药物的应用指征:AECOPD的感染病原体可能是病毒或细菌，但是抗菌药物在AECOPD中的应用仍存在争议。

1）现在推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指征：

①在AECOPD时，同时出现以下三种症状:呼吸困难加重，痰量增加和痰液变脓。

②患者仅出现以上三种症状中的两种但包括痰液变脓这一症状。

③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。

2）三种临床表现出现两种加重但无痰液变脓或者只有一种临床表现加重的AECOPD，一般不建议应用抗菌药物[8,14]。

3）住院的AECOPD患者的病原学检查时，痰培养或气管吸取物（机械通气患者）可很好的替代支气管镜用于评价细菌负荷和潜在的致病微生物。2017ERS/ATS AECOPD管理指南认为，与安慰剂组相比，AECOPD患者抗菌药物治疗失败率较低，且再次发生AECOPD时间延长。抗菌药物治疗可降低AECOPD治疗失败和早期复发的风险。AECOPD门诊患者，建议使用抗菌药物（有条件的推荐）[15]。

（2）抗菌药物的类型:临床上应用抗菌药物的类型应根据当地细菌耐药情况选择。对于反复发生急性加重的患者、严重气流受限和/或需要机械通气的患者，应该作痰液培养，因为此时可能存在革兰阴性杆菌（例如:铜绿假单胞菌属或其他耐药菌株）感染，并出现抗菌药物耐药。

（3）抗菌药物的应用途径和时间:药物治疗的途径 （口服或静脉给药），取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学，最好予以口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗菌药物的推荐治疗疗程为5～7d[3]，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。

（4）初始抗菌治疗的建议

1）AECOPD患者通常可分成2组。A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素; B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。以下数点提示铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑可能铜绿假单胞菌感染：

①近期住院史。

②经常（>4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史。

③病情严重（FEV1>30% ）。

④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松>10mg/d）[9,19]。

2）如患者无铜绿假单胞菌危险因素则有数种抗菌药物可供选择。选择主要依据急性加重的严重程度，当地耐药状况，费用和潜在的依从性。推荐使用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星。

3）对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者，如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物。应根据患者病情严重程度和临床状况是否稳定选择使用口服或静脉用药。住院3d以上，如病情稳定可更改用药途径（静脉改为口服）[9,19]。

（5）初始抗菌治疗的疗效

1）抗菌治疗既要关注患者的短期疗效，如迅速改善患者症状，改善肺功能，缩短康复时间;又要尽量减少慢阻肺患者未来急性加重的风险，减少AECOPD的频度，延长两次发作的间期，将细菌负荷降低到最低水平。长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素易继发深部真菌感染，应密切观察真菌感染的临床征象并采用防治真菌感染措施。

2）10% ~20% 的AECOPD患者可能会对初始经验治疗反应不佳。治疗失败的原因可能与以下因素有关：

①其中最常见原因是初始经验治疗未能覆盖引起感染病原微生物，如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、鲍曼不动杆菌和其他非发酵菌。

②长期使用糖皮质激素的患者可能发生真菌感染。

③引起感染的细菌可能为高度耐药的肺炎链球菌。

④进行有创机械通气治疗的患者并发院内感染。

3）对于这部分初始经验治疗失败的患者，还应分析导致治疗失败的其他原因。常见的原因有不适当的药物治疗及其他非感染因素如肺栓塞、心力衰竭等。通常应采取处理措施，包括：

①寻找治疗无效的非感染因素。

②重新评价可能的病原体。

③更换抗菌药物，使之能覆盖铜绿假单胞菌，耐药肺炎链球菌和非发酵菌，或根据微生物学检测结果对新的抗菌药物治疗方案进行调整[20-21]。如新型口服碳青霉烯类药物（法罗培南，faropenem）等可试用。

5、经验性抗病毒治疗的问题：

（1）目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD：尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属。临床上已经尝试过应用多种抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染，包括针对靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RNA复制和病毒蛋白合成等各种类型的抗病毒药物。但是，临床研究发现除了神经氨酸酶抑制剂[奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir）]和金刚烷胺能够有效地治疗流感之外，其他所有抗病毒药物均未证实有临床治疗效应，而且常常出现明显的副作用和缺乏耐受性[2,22]。目前没有任何抗病毒药物批准用于治疗鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD[23]。

（2）对疑有流感的AECOPD患者进行经验性抗病毒治疗时，需注意发病时间：2011年欧洲呼吸学会颁布的“成人下呼吸道感染的诊治指南（概述）”特别指出:现在对于怀疑流感感染的AECOPD患者不推荐进行经验性抗病毒治疗。抗病毒治疗仅适用于出现流感症状（发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染）时间<2d、并且正处于流感爆发时期的高危患者[9,19]。

6、呼吸兴奋剂：目前AECOPD患者发生呼吸衰竭时不推荐使用呼吸兴奋剂[3,8]。只有在无条件使用或不建议使用无创通气时，可使用呼吸兴奋剂。

7、其他治疗措施：在出入量和血电解质监测下适当补充液体和电解质;注意维持液体和电解质平衡;注意营养治疗，对不能进食者需经胃肠补充要素饮食或予静脉高营养;注意痰液引流，积极排痰治疗 （如刺激咳嗽、叩击胸部、体位引流等方法）;识别并治疗伴随疾病（冠心病、糖尿病、高血压等合并症）及并发症（休克、弥漫性血管内凝血、上消化道出血等）[7]。

三、机械通气

1、AECOPD患者并发呼吸衰竭时机械通气的临床应用目的：

（1）纠正严重的低氧血症，增加PaO2，使SaO2>90% ，改善重要脏器的氧供应。

（2）疗急性呼吸性酸中毒，纠正危及生命的急性高碳酸血症，但不必要急于恢复PaCO2至正常范围。

（3）缓解呼吸窘迫，当原发疾病缓解和改善时，逆转患者的呼吸困难症状。

（4）纠正呼吸肌群的疲劳。

（5）降低全身或心肌的氧耗量:当 AECOPD 患者因呼吸困难，呼吸肌群或其他肌群的剧烈活动、损害全身氧释放并使心脏的负荷增加时，此时应用机械通气可降低全身和心肌的氧耗量[24]。

2、NIV的适应证和相对禁忌证：

（1）AECOPD住院患者，如出现急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重，ERS/ATS AECOPD管理指南强烈推荐使用NIV。

（2）NIV能降低急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重的AECOPD住院患者的气管插管率、病死率、治疗并发症和住院时间及入住ICU时间[15]。

（3）AECOPD患者发生急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重时，NIV的适应证和相对禁忌证见表8[3,8]。

（4）此外，AECOPD时NIV治疗可改善呼吸性酸中毒，提高pH，降低PaCO2、呼吸频率，减轻气促，改善患者临床症状。

（5）无创呼吸机与患者的连接:连接的舒适性、密封性和稳定性对疗效和患者的耐受性影响很大，面罩的合理选择是决定NIV成败的关键。因此，除应准备好不同大小的鼻罩和口鼻面罩供患者试用，还应注意固定带适宜的松紧度，尽量减少漏气及避免面部皮肤破溃。

（6）通气模式的选择与参数调节：

1）常用NIV通气模式包括:持续气道正压（CPAP）、压力/容量控制通气（PCV/VCV）、比例辅助通气（PAV）、压力支持通气+呼气末正压（PSV+PEEP，通常所称双水平正压通气即主要为此种通气模式），其中以双水平正压通气模式最为常用。

2）参数调节采取适应性调节方式:呼气相压力（EPAP）从2～4cmH2O开始，逐渐上调压力水平，以尽量保证患者每一次吸气动作都能触发呼吸机送气;吸气相压力（IPAP）从4～8cmH2O开始，待患者耐受后再逐渐上调，直至达到满意的通气水平， 或患者可能耐受的最高通气支持水平[25-27]， （但一般不超过25～30cmH2O）。

（7）NIV治疗AECOPD时的监测（表9）。

3、有创机械通气

（1）影响因素：极重度慢阻肺患者使用有创机械通气的影响因素包括突发事件的可逆性、患者自身意愿以及是否具备重症监护设施。

（2）主要风险：呼吸机相关肺炎（尤其是多重耐药菌流行时）、气压伤、气管切开和呼吸机依赖的风险[3]。

（3）指征：对于某些AECOPD患者，早期NIV的干预明显减少了有创通气的使用，但对于有NIV禁忌或使用NIV失败的严重呼吸衰竭患者，一旦出现严重的呼吸形式、意识、血流动力学等改变，应及早插管改用有创通气。AECOPD并发呼吸衰竭时有创通气指征见表10[3]。

（4）通气模式的选择与参数调节：

1）通气模式的选择:常用的通气模式包括辅助控制通气（A/C）、同步间歇指令通气（SIMV）和压力支持通气（PSV），也可试用一些新型通气模式，如比例辅助通气（PAV）等。 其中SIMV+PSV和PSV已有较多的实践经验，目前临床最为常用。PAV尚处于探索阶段，显示了一定的应用前景（表11）。

2）通气参数的调节：动态肺过度充气（dynamic pulmonary hyperinflation，DPH）和内源性呼气末正压（内源性PEEP，PEEPi）的存在是导致AECOPD合并呼吸衰竭的最重要的呼吸力学改变，为缓解其不利影响，可采取限制潮气量和呼吸频率、增加吸气流速从而延长呼气时间等措施以促进呼气，同时给予合适水平的外源性PEEP（PEEPe），降低吸气触发功耗，改善人机的协调性。

①潮气量（VT）或气道压力（Paw）：目标潮气量达到7～9ml/kg即可，或使平台压不超过30cmH2O和/或气道峰压不超过35～40cmH2O，以避免DPH的进一步加重和气压伤的发生;同时要配合一定的通气频率以保证基本的分钟通气量，使PaCO2值逐渐恢复到缓解期水平，以避免PaCO2下降过快而导致的碱中毒的发生。

②通气频率（f）：需与潮气量配合以保证基本的分钟通气量，同时注意过高频率可能导致DPH加重，一般10～15次/min即可。

③吸气流速（flow）：通常选择较高的吸气流速（峰流速>60L/min），但有选用更高的吸气流速（100L/min）以改善氧合，增加通气-灌注匹配。吸呼比（I∶E）为1∶2或1∶3，以延长呼气时间，同时满足AECOPD患者较强的通气需求，降低呼吸功耗，并改善气体交换。临床中常用的流速波形主要是递减波、方波和正弦波。

④PEEPe：加用适当水平的 PEEPe可以降低AECOPD患者的气道与肺泡之间的压差，从而减少患者的吸气负荷，降低呼吸功耗，改善人机协调性。控制通气时PEEPe一般不超过PEEPi的80% ，否则会加重DPH。如果无法测定PEEPi，可设置4～6cmH2O PEEPe。

⑤吸氧浓度（FiO2）：AECOPD通常只需要低水平的氧浓度就可以维持基本的氧合。除严重的慢阻肺外，若需要更高水平的氧浓度来维持患者基本的氧合，提示存在某些合并症和/或并发症，如肺炎、肺不张、肺栓塞、气胸和心功能不全等[24]。

（5）有创机械通气治疗AECOPD时的监测：

临床上利用有创呼吸机所提供的各项参数，可以动态测定/观察患者气流动力学的参数变化。

1）气道压：应严密监测气道峰压（<35~40cmH2O）和平台压（<30cmH2O），以避免发生气压伤。AECOPD患者在机械通气时若出现气道峰压增加，提示气道阻力的增加和/或DPH加重，但若同时出现平台压的同步增高，则DPH加重是致气道压增加的主要原因。

2）PEEPi：PEEPi的形成主要与气道阻力的增加、肺部弹性回缩力的下降、呼气时间缩短和分钟通气量增加等有关。可根据临床症状、体征及呼吸循环监测情况来判断PEEPi存在：

①呼吸机检测示呼气末有持续的气流。

②患者出现吸气负荷增大的征象（如“三凹征”等）以及由此产生的人机的不协调。

③难以用循环系统疾病解释的低血压。

④容量控制通气时峰压和平台压的升高。如需准确测量PEEPi，可采用呼气末气道阻断法和食道气囊测压法。

3）气道阻力（Raw）：与气道压相比，影响Raw的因素较少，能更准确地用于判断患者对治疗的反应，如用于对支气管扩张剂疗效的判断。

4）气体交换的监测:应用血气分析、呼出气CO2监测等，指导通气参数调节。尤其注意pH和PaCO2水平的监测，避免PaCO2下降过快而导致的严重碱中毒的发生。

有创通气过程中，应评估AECOPD的药物治疗反应以及有创通气呼吸支持的效果，评估患者自主呼吸能力和排痰状况。同时尽可能保持患者自主呼吸存在，缩短机械控制通气时间，从而避免因呼吸肌群损伤导致的呼吸机依赖，减少困难撤机。

AECOPD并发肺部感染得以控制，脓性痰液转为白色且痰量明显下降、肺部啰音减少、临床情况表明呼吸衰竭获得初步纠正后，如果吸氧浓度<40% ，血气接近正常，pH>7.35，PaCO2<50mmHg，通常可以考虑拔管，切换为无创通气呼吸支持。有创与无创序贯性机械通气策略有助于减少呼吸机相关性肺炎的发生与早日撤机[27-29]。

四、 并发症的处理

病情严重的AECOPD患者常常有多种并发症，加强对并发症的早期诊断和治疗可以改善这些患者的预后。

1、心力衰竭和心律紊乱：AECOPD并发右心衰竭时，有效地控制呼吸道感染，应用支气管扩张剂，改善缺氧和高碳酸血症，再配合适当应用利尿剂，即可控制右心衰竭，通常无需使用强心剂。但对某些AECOPD患者，在呼吸道感染基本控制后，单用利尿剂不能满意地控制心力衰竭时或患者合并左心室功能不全时，可考虑应用强心剂治疗。

（1）利尿剂的应用：适于顽固性右心衰竭、明显水肿及合并急性左心衰的AECOPD患者。一般选用缓慢或中速利尿剂，通过应用利尿剂来减少血容量及减轻肺水肿，从而改善肺泡通气及动脉血氧张力。在应用利尿剂时，不应过快及过猛，以避免血液浓缩，痰黏稠而不易咳出。长期应用利尿剂还可产生低钾血症，促进肾对碳酸氢盐的再吸收，从而产生代谢性碱中毒，抑制呼吸中枢和加重呼吸衰竭。

（2）强心剂的应用：AECOPD并发右心衰竭并不是应用强心剂的指征，因为强心剂对这些患者缺乏疗效，原因有：

1）肺血管收缩导致肺血管阻力增加。

2）右心室前负荷降低，导致心输出量下降。

3）应用强心剂还会增加心律失常的危险。

4）应用强心剂不能提高右心室射血分数和改善运动耐量。因此对AECOPD并发右心衰竭的患者不主张常规应用强心剂。AECOPD患者并发左心室功能障碍时可适当应用，但需十分小心。这是因为慢阻肺患者长期处于缺氧状态，对洋地黄的耐受性低，治疗量与中毒量相当接近，容易发生毒性反应，引起心律失常。使用强心剂时剂量宜小。

（3）心律失常的治疗：AECOPD患者发生急性呼吸衰竭时常出现心律紊乱，心律紊乱即可由疾病本身及其引起的代谢异常，如感染、缺氧、高碳酸血症、电解质紊乱所引起，也可为医源性，如洋地黄过量、拟交感神经药和茶碱的使用、右心导管术等。与原发性心脏病不同，AECOPD患者的心律紊乱如果不对生命构成立即威胁，那么主要治疗方法是识别和治疗引起心律紊乱的代谢原因如低氧血症、低钾血症、低镁血症、呼吸性酸中毒或碱中毒，以及治疗原发病。

只要纠正上述诱因，心律失常即可消失。当诱因不能去除或在纠正上述诱因之后仍有心律失常时，可考虑应用抗心律失常药物。一般避免使用非选择性β受体阻滞剂，因其能损害肺通气功能，但可应用心脏选择性β1受体阻滞剂治疗，如美托洛尔（Metoprolol）或比索洛尔（bisoprolol）在特定情况下使用是安全的[30-32]。

2、 肺栓塞：慢阻肺是肺栓塞的一项重要危险因素，在住院治疗的AECOPD患者中尤为突出。在简易肺栓塞严重程度指数评估中，慢阻肺作为一项重要的预测指标。由此可见，AECOPD患者易发生肺栓塞，AECOPD患者并发肺栓塞的发病率高达24.7% 。未经治疗的肺栓塞，病死率几乎为30% 。AECOPD并发肺栓塞的诊断和治疗是临床工作中的难题，其诊断往往被延误，而且并发存在的肺栓塞常常为致死性的。如果高度怀疑AECOPD并发肺栓塞，临床上需同时处理AECOPD和肺栓塞[33-34]。

（1）AECOPD并发肺栓塞的原因：

1）低氧血症导致继发性红细胞增多使血液黏稠度增加、血小板功能异常。

2）患者并发肺心病时常伴有右室壁栓子形成。

3）患者的心肺储备功能差，体力活动受限，长期卧床，深静脉血栓发病率增加。AECOPD患者并发肺栓塞时诊断困难，因为肺栓塞的症状和体征均是非特异性的，呼吸困难和低氧血症又常可由AECOPD所引起。低血压和/或高流量吸氧后PaO2不能升至60mmHg以上常提示肺栓塞可能。

（2）AECOPD并发肺栓塞的诊断：

1）螺旋CT和肺血管造影是目前诊断慢阻肺并发肺栓塞的主要手段。

2）血浆D-二聚体阴性有助于排除低危患者的急性肺动脉栓塞，故D-二聚体不升高，是除外肺栓塞的有用指标之一。

3）核素通气-血流灌注扫描对AECOPD并发肺栓塞的诊断价值有限。

4）如果发现深静脉血栓形成，则无需再行肺血管造影，因为深静脉血栓形成是抗凝治疗的指征。

（3）AECOPD并发肺栓塞的预防：对卧床、红细胞增多症或脱水的AECOPD患者，无论是否有血栓栓塞性疾病史，均需考虑使用肝素或低分子肝素抗凝治疗。

（4）AECOPD并发肺栓塞的治疗：参见肺血栓栓塞症诊断与治疗指南[35]和急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识[36]。

3、 肺动脉高压和右心功能不全：

（1）AECOPD患者临床上很难识别其合并肺动脉高压的症状和体征。

（2）另外，患者的外周水肿可能并不是右心衰竭的体征，低氧血症和高碳酸血症对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用也可能导致外周水肿。

（3）此外，常与AECOPD并发的左心疾病也能升高肺动脉压。超声心动图是评估肺动脉高压的筛查方法，但在慢阻肺的晚期阶段，其诊断价值要低于特发性肺动脉高压。 只有少数AECOPD患者能应用超声心动图可靠地评估肺动脉收缩压，而对肺动脉收缩压的估计大多数不太准确，诊断肺动脉高压的价值有限。

（4）AECOPD患者肺血管收缩时，引起肺血管阻力增加和肺动脉压力增加，应用血管扩张剂主要针对右心功能不全时的后负荷增加。因此，理论上应用血管扩张剂治疗后，肺血管阻力和肺动脉压力的降低就可以减轻右室后负荷，增加肺血流量，改善右心功能。

（5）现在国际上新近颁布的肺动脉高压的指南不推荐血管扩张剂靶向药物治疗慢阻肺合并肺动脉高压，AECOPD相关肺动脉高压目前暂无特异性治疗方法[37]。

总之，目前不推荐AECOPD患者使用血管扩张剂靶向治疗。因为这类药物会抑制低氧引起的肺血管收缩，从而损害气体交换，使通气/灌注比例失调恶化，进一步加重低氧血症，使患者临床症状加剧。

五、姑息治疗和临终关怀：

1、慢阻肺的疾病特点就是患者健康状况不断恶化、症状不断增加，随疾病急性加重的频繁发生而不断加重慢阻肺病情，死亡风险日益增加。

2、AECOPD患者急性加重住院后主要死亡原因包括进行性呼吸困难、心血管疾病和恶性肿瘤等，病死率高达23% ～80% ，所以姑息治疗、临终关怀和家庭养护治疗是慢阻肺晚期患者治疗中一个重要组成部分[8]。

（1）姑息治疗是在传统疾病治疗模式基础上的延伸，其目的是尽可能地防止和缓解患者痛苦，保证患者获得最佳生活质量，主要内容是提高患者生活质量、优化功能、帮助患者选择终末期治疗方式、向患者提供情绪和精神支持。姑息治疗可以提高晚期患者生活质量、减少症状甚至可以延长部分患者生存期[38-39]。

（2）医患之间临终关怀的交流和预先设计的治疗计划，可以使患者有足够时间做出接受何种治疗的明智选择，在确保了解患者的意愿下帮助患者和家属做出符合患者价值观的选择，从而提高患者医疗质量。同时可以使患者接受符合其治疗目标和价值观的基础上，降低医疗费用。

（3）家庭养护治疗主要集中在患者之家、专门的安宁养护医院或者护理之家等机构，对疾病终末期患者提供服务。对支气管扩张剂治疗无效、且在休息时即有呼吸困难、住院和急诊就诊数增加的进行性加重的晚期 AECOPD 患者，应该对其提供家庭养护治疗[8,38]。

控制目标

一、AECOPD的治疗目标

为减轻急性加重的病情,预防再次急性加重的发生。

1、AECOPD治疗时优先选择的支气管扩张剂通常是单一吸入的短效β2受体激动剂,或联合应用吸入短效抗胆碱能药物。全身糖皮质激素和抗菌药物的使用可以缩短恢复时间,改善肺功能和低氧血症,减少早期复发和治疗失败的风险,缩短住院时间。目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD。

2、AECOPD是可预防的,减少急性加重及住院次数的措施通常有:戒烟、接种流感和肺炎疫苗、应用（一种或两种）吸入长效支气管扩张剂或联合应用吸入糖皮质激素、应用磷酸二酯酶-4抑制剂等[2-3]。

二、出院标准

1、临床医师认为患者可以适应家庭医疗。

2、患者能够使用长效支气管扩张剂,应用β2受体激动剂和/或抗胆碱药,联合或不联合吸入糖皮质激素进行稳定期吸入治疗,吸入短效β2受体激动剂应少于每4小时一次。

3、如果患者以前没有卧床,需能在室内行走。

4、患者能够进食,且睡眠不受呼吸困难影响。

5、患者临床稳定12～24h。

6、动脉血气分析稳定12～24h。

7、患者（或家属）完全明白稳定期药物的正确使用方法。

8、随访和家庭护理计划安排妥当（如：随访社区医师、家庭医疗等）。

AECOPD患者出院时,应该已明确制定了有效的长期家庭维持药物治疗方案,也就是慢阻肺稳定期药物治疗的方案。对患者的药物吸入技术进行再次培训,并针对慢阻肺稳定期维持治疗方案的疗效进行宣教。指导如何停止全身糖皮质激素和抗菌药物治疗。评价是否需要长期氧疗。确定己安排4~8周后随访,提供合并症的处理和随访计划[8]。

三、随访

患者出院后6周随访时的随访项目：

1、评价患者对家庭日常生活环境的适应能力。

2、检测肺功能（FEV1）。

3、对患者的药物吸入技术进行再次评价以及评估患者对治疗方案的理解程度。

4、对是否需要长期氧疗和/或家庭雾化治疗进行再评价,考查患者体力活动和日常活动的能力,可进行呼吸困难指数（mMRC）或COPD评估测试（CAT）的问卷调查,以及了解患者合并症的情况。

5、制定治疗计划可以增加合理的干预,缩短急性加重的康复时间。

6、急性加重过程中存在低氧血症的患者,出院前和以后3个月均应检测动脉血气分析和/或脉氧饱和度。如患者仍存在低氧血症则需要长期氧疗[3,8]。

经典用药

药物治疗

支气管扩张剂

1、短效支气管扩张剂雾化溶液

（1）吸入用硫酸沙丁胺醇溶液或硫酸特布他林雾化液：采用呼吸机或喷雾器给药，稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。

1）沙丁胺醇

本品为选择性较强的β2受体激动剂，口服吸收快，30分钟起效。

【用法用量】

① 气雾剂；吸入

有可逆性气管阻塞的呼吸系统疾病：成人剂量：2揿/次，3-4次/日。

② 雾化剂；吸入

有可逆性气管阻塞的呼吸系统疾病：成人剂量：0.5-1 mL/次，稀释后雾化吸入，4次/日[40]。

【注意事项】

① 不得用于预防非复杂性早产或先兆性流产。甲状腺毒症患者服用应慎重。

② 通常情况下，不能将沙丁胺醇和非选择性北β受体阻滞剂如，普萘洛尔合用。

③ 常见不良反应有震颤、头痛、心动过速。

2）特布他林

本品为选择性β2受体激动剂。

【用法用量】雾化剂；吸入

有可逆性气管阻塞的呼吸系统疾病：成人剂量：0.25 mg/次，15-20 min/次，3-4次/日[40]。

【注意事项】

① 甲状腺功能亢进、糖尿病未控制、严重的心血管疾病、未得到控制的甲状腺毒症、未经治疗的低钾血症及易患窄角型青光眼的患者慎用。

② 怀孕的前三个月及妊娠末期慎用本品。

③ 应至少在预定使用卤化麻醉剂进行麻醉之前6小时停用本品。与钾消耗剂合用可能需要调整剂量。

④ 常见不良反应有震颤、头痛、低血钾症、心动过速、心悸、肌肉痉挛。

（2）异丙托溴铵雾化吸入溶液：在有给氧设施情况下，吸入雾化液最好在6-8 L/min的氧流量的条件下给予雾化吸入。

异丙托溴铵

本品为对支气管平滑肌有较高选择性的强效抗胆碱药；气雾吸入后5分钟起效，30-60分钟作用达峰值，维持4-6小时。

【用法用量】雾化剂；吸入

防治伴有支气管痉挛的慢性气道阻塞性疾病：成人剂量：0.4-2 mL/次，3-4次/日。14岁以下儿童酌情减量[40]。

【注意事项】

① 对阿托品类药物过敏者禁用。

② 用药过量可出现可逆性视力调节障碍。

（3）吸入用复方异丙托溴铵溶液：通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药，适用于成人（包括老年人）和12岁以上的青少年。

复方异丙托溴铵

本品是一种具有胆碱能特性的四价氨化合物，吸入后只作用于肺部，并不作用于全身。

【用法用量】吸入剂；吸入

治疗与气道阻塞性疾病有关的支气管痉挛：成人及12岁以上儿童剂量：急性发作期通常1支（20 μg/喷；10 mL/支）可缓解症状，严重病例可增至2支，维持治疗期间1支/次，3-4次/日[40]。

【注意事项】

① 肥厚型梗阻性心肌病和心动过速者禁用。

② 不良反应与其他β受体激动剂类似。

2、静脉使用甲基黄嘌呤类药物（茶碱或氨茶碱）

（1）茶碱

本品药理作用类似氨茶碱。

【用法用量】缓释片；口服

常用剂量：成人剂量：0.1-0.2 g/次，2次/日；极量，0.3 g/次，1 g/d[40]。

【注意事项】

① 消化性溃疡及未治愈的癫痫患者禁用。

② 不宜与麻黄碱或肾上腺素同时应用。

③ 本品宜饭后服用，以减轻胃肠道刺激。

（2）氨茶碱

本品为茶碱和乙二胺的复合物，可松弛支气管平滑肌，抑制过敏介质释放；增强呼吸肌和心肌收缩力，增加心排出量；舒张冠状动脉、外周血管和胆管；增加肾血流量。

【用法用量】

① 片剂；口服

a. 常用剂量：成人剂量：0.1-0.2 g/次，3次/日；极量，0.5 g/次，1 g/d。

b. 常用剂量：儿童剂量：3-5 mg/kg/次，3次/日。

② 注射剂；静脉注射

a. 常用剂量：成人剂量：0.25-0.5 g/次，1-2次/日；极量，0.5 g/次。

b. 常用剂量：儿童剂量：2-3 mg/kg/次。

c. 以50% 葡萄糖注射液20-40 mL稀释后缓慢静脉注射（不得少于10分钟），或以5% 葡萄糖注射液500 mL稀释后静脉滴注[40]。

【注意事项】

① 急性心肌梗死伴血压显著降低者禁用。

② 其中枢兴奋作用可使少数患者发生激动不安、失眠等，剂量过大时可发生谵妄、惊厥，可用镇静剂对抗。

糖皮质激素

临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液替代口服激素治疗。雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入。

布地奈德

本品为不含卤素的肾上腺皮质激素类药物。

【用法用量】混悬剂；吸入

① 慢性阻塞性肺疾病：成人剂量：经雾化器给药，1-2 mg/次，2次/日。维持剂量为0.5-1 mg/次，2次/日。

② 慢性阻塞性肺疾病：儿童剂量：经雾化器给药，0.5-1 mg，2次/日。维持剂量为0.25-0.5 mg，2次/日[40]。

【注意事项】可能发生以下不良反应：轻度喉部刺激，咳嗽、声嘶；口咽部念珠菌感染，过敏反应（皮疹、接触性皮炎、血管性水肿和支气管痉挛）；精神症状（抑郁和行为障碍等）。

（3）雾化吸入布地奈德8 mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40 mg疗效相当。

抗菌药物

1、如患者无铜绿假单胞菌危险因素则有数种抗菌药物可供选择，推荐使用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星。

（1）阿莫西林/克拉维酸钾

本品片剂是阿莫西林与克拉维酸钾（4:1），注射剂为（5:1）混合物。克拉维酸钾由棒状链霉素所产生的具有酶抑制作用的化学物。

【用法用量】

① 片剂；口服

敏感菌所致下呼吸道感染：成人剂量：625 mg/次，2次/日。严重感染时剂量可加倍。

② 注射剂；静脉滴注

a. 敏感菌所致下呼吸道感染：成人剂量：1.2 g溶于50-100 mL生理盐水或灭菌注射用水，静脉滴注30分钟，3-4次/日。

b. 敏感菌所致下呼吸道感染：儿童剂量：30 mg/kg/次，3-4次/日（新生儿2-3次/日）[40]。

【注意事项】

① 青霉素过敏者禁用。

② 克拉维酸单次剂量不超过0.2 g，每日剂量以不超过0.4 g为宜。

（2）左氧氟沙星

本品抗菌谱广、抗菌作用强。

【用法用量】

① 片剂；口服

敏感细菌引起的感染：成人剂量：0.1-0.2 g/次，2次/日。

② 注射剂；静脉滴注

敏感细菌引起的感染：成人剂量：0.5 g/次，1次/日，重症者可用至0.75 g/d[40]。

【注意事项】

① 妊娠及哺乳期妇女、18岁以下及癫痫患者禁用。严重肾功能不全、神经系统疾患者慎用。

② 本品不能与镁、钙等离子在同一输液器中使用。避免与茶碱同时使用。如同时应用，应监测茶碱的血药浓度，调整剂量。与非甾体类抗炎药物同时应用可能引起抽搐。与口服降糖药同时使用可能引起低血糖，用药过程中应注意。

（3）莫西沙星

本品为第四代喹诺酮类抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原菌及厌氧菌均有效。

【用法用量】

① 片剂；口服

常用剂量：成人剂量：0.4 g/次，1次/日，疗程5-10日。

② 注射剂；静脉滴注

常用剂量：成人剂量：0.4 g/次，1次/日[40]。

【注意事项】

① 本品延长心电图的QT间期。QT间期延长的患者应避免使用。喹诺酮类可诱发癫痫的发作，应注意。本品与抗酸药和铁剂同时使用时于2小时前或4小时后服用，避免降低本品的吸收。

② 不良反应主要有：胃肠道反应、肝酶升高、神经精神系统反应。

2、对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者，如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物。应根据患者病情严重程度和临床状况是否稳定选择使用口服或静脉用药。住院3 d以上，如病情稳定可更改用药途径（静脉改为口服）。

（1）环丙沙星

为第三代喹诺酮类。有广谱抗菌作用，对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高。

【用法用量】

① 片剂；口服

敏感菌引起的呼吸道感染：成人剂量：0.5-1.5 g/d，分2-3次[42]。

② 注射剂；静脉滴注

敏感菌引起的呼吸道感染：成人剂量：0.1-0.2 g/次，q12 h，滴注时间不少于30分钟。严重感染或铜绿假单胞菌感染，0.8 g，分2次静脉滴注[40]。

【注意事项】

① 对喹诺酮类药物过敏者禁用。

② 孕妇禁用；哺乳期妇女应用本品时应暂停哺乳。不宜用于18岁以下的小儿及青少年。老年患者需减量应用。

③ 建议避免与含铝或镁的制酸药合用；不能避免时应在服本品前2小时或服药后6小时服用。与茶碱类合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。

④ 胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。

⑤ 本品宜空腹服用。

（2）左氧氟沙星

【用法用量】片剂；口服

敏感细菌引起的感染：成人剂量：0.1-0.2 g/次，2次/日[40]。

（3）β内酰胺类

头孢他啶

本品为半合成第三代头孢菌素。对革兰阴性菌作用较强。

【用法用量】注射剂；静注或静脉滴注

敏感菌株所致下呼吸道（对铜绿假单胞菌的作用强）：成人剂量：中度感染，1 g/次，2-3次/日；重度感染，2 g/次，2-3次/日[40]。

【注意事项】

① 对头孢菌素、青霉素过敏者慎用。

② 与利尿剂、氨基糖苷类抗生素等合用可加重肾毒性。

③ 不良反应包括皮疹、腹泻、腹痛；静脉炎。

④ 本品可引起菌群失调，造成二重感染（假膜性肠炎、念珠菌感染）等。

（4）氨基糖苷类

阿米卡星

本品为半合成的氨基糖苷类抗生素。

【用法用量】注射剂；肌注或静脉滴注

敏感菌所致的系统感染：成人剂量：0.1-0.2 g/次，0.2-0.4 g/d[40]。

【注意事项】

① 本品可透过血胎屏障，进入胎儿循环，损害胎儿听神经，故孕妇禁用。哺乳期妇女应权衡利弊慎用本品。

② 本品不良反应有耳毒性、肾毒性和神经阻滞作用；可致过敏反应，如荨麻疹、药热、过敏性休克；有血象变化、肝酶升高等。

③ 对肠道正常菌群的影响较大。不可静脉推注。

呼吸兴奋剂

目前AECOPD患者发生呼吸衰竭时不推荐使用呼吸兴奋剂。只有在无条件使用或不建议使用无创通气时，可使用呼吸兴奋剂。

（1）尼可刹米

本品选择性兴奋延髓呼吸中枢，也可作用于颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性地兴奋呼吸中枢，并提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸加深加快。一次静脉注射只能维持5-10分钟。

【用法用量】注射剂；皮下注射、肌内注射或静脉注射

① 中枢性呼吸抑制及各种原因引起的呼吸抑制：成人剂量：250-500 mg/次，必要时1-2小时重复用药；极量1.25 g/次。

② 中枢性呼吸抑制及各种原因引起的呼吸抑制：儿童剂量：6个月以下，75 mg/次；1-3岁，125 mg/次；4-7岁，175 mg/次[40]。

【注意事项】

① 抽搐及惊厥患者禁用。

② 大剂量可引起血压升高、心悸、出汗、呕吐、震颤和肌肉僵直，应及时停药，以防惊厥。

（2）洛贝林

本品对呼吸中枢无直接兴奋作用，通过刺激颈动脉窦和主动脉体化学感受器，反射性地兴奋呼吸中枢而使呼吸加快。

【用法用量】注射剂；静脉注射、皮下注射或肌内注射

① 各种原因引起的中枢性呼吸抑制：成年剂量：静脉注射：3 mg/次；极量，6 mg/次，20 mg/d。皮下注射或肌内注射：3-10 mg/次；极量20 mg/次，50 mg/d。

② 各种原因引起的中枢性呼吸抑制：儿童剂量：静脉注射：0.3-3 mg/次，必要时每隔30分钟可重复使用。皮下注射或肌内注射：1-3 mg/次[40]。

【注意事项】剂量较大时能引起心动过速、传导阻滞、呼吸抑制甚至惊厥。

并发症的处理

心力衰竭和心律紊乱

（1）利尿剂的应用：适于顽固性右心衰竭、明显水肿及合并急性左心衰的AECOPD患者。一般选用缓慢或中速利尿剂。

1）呋塞米

【用法用量】

① 片剂；口服

a. 水肿性疾病：成人剂量：起始剂量为20-40 mg/次，1-2次/日，必要时6-8小时后追加20-40 mg，最大剂量虽可达600 mg/d，一般应控制在100 mg/d以内，分2-3次服用。

b. 水肿性疾病：儿童剂量：起始按体重2 mg/kg，必要时每4-6小时追加1-2 mg/kg。

② 注射剂；静脉注射

水肿性疾病：儿童剂量：1 mg/kg，必要时每隔2小时追加1 mg/kg。最大剂量可达6 mg/kg/d[40]。

【注意事项】

① 对其他磺酰胺类药物过敏者禁用。对磺胺药和噻嗪类利尿药过敏者，对本药可能亦过敏。孕妇、哺乳期妇女禁用。下列情况慎用：无尿或严重肾功能损害者、糖尿病、高尿酸血症或有痛风病史者、严重肝功能损害者。

② 不良反应常见者与水、电解质紊乱有关（体位性低血压、休克、低钾血症、低钠血症、低钙血症以及心律失常等）。

③ 药物剂量应个体化，从最小有效剂量开始，以减少水、电解质紊乱的发生。有低钾血症或低钾血症倾向时应注意补钾。

2）氢氯噻嗪

【用法用量】片剂；口服

① 水肿性疾病：成人剂量：25-50 mg/次，1-2次/日，或隔日治疗，或1周连服3-5日。

② 水肿性疾病：儿童剂量：1-2 mg/（kg·d），或按体表面积30-60 mg/m2，分1-2次服用，并按疗效调整剂量[40]。

【注意事项】

① 对其他磺酰胺类药物过敏者禁用。

② 注意监测电解质；有低钾血症倾向的患者，应酌情补钾或与保钾利尿药合用。

（2）强心剂的应用：对AECOPD并发右心衰竭的患者不主张常规应用强心剂。AECOPD患者并发左心室功能障碍时可适当应用，但需十分小心。

1）地高辛

本品可增加心肌收缩力和速度，增加心室敏感性。静脉给药10-30分钟起效，2-4小时达最大效应，3-6天后作用消失。

【用法用量】片剂；口服

充血性心力衰竭：成人剂量：快速洋地黄化，总量为0.75-1.25 mg，每6-8小时给予0.25 mg；缓慢洋地黄化，0.125-0.5 mg/次，1次/日，共7日；维持量，0.125-0.5 mg/d[40]。

【注意事项】

① 禁用于任何强心苷制剂中毒、室性心动过速、心室颤动、梗阻型肥厚性心肌病。

② 老年人、肝肾功能不全者需减量。

③ 严重不良反应主要由地高辛中毒引起，包括出现新的心律失常、视物模糊或“黄视”等，其中胃肠道症状为中毒的最早表现。

④ 用药期间要避免低血钾。

2）去乙酰毛花苷

本品为速效强心苷，起效时间为5-30分钟，维持2-4天。

【用法用量】注射剂；静脉滴注

急慢性心力衰竭：成人剂量：全效量1-1.2 mg，第一次剂量0.4-0.6 mg，2-4小时后可再给予0.2-0.4 mg[40]。

【注意事项】

① 禁用于任何强心苷制剂中毒、室性心动过速、心室颤动、梗阻型肥厚性心肌病。

② 老年人、肝肾功能不全者需减量。

③ 严重不良反应主要由地高辛中毒引起，包括出现新的心律失常、视物模糊或“黄视”等，其中胃肠道症状为中毒的最早表现。

④ 用药期间要避免低血钾。

（3）心律失常的治疗：可应用心脏选择性β1受体阻滞剂治疗，如美托洛尔或比索洛尔在特定情况下使用是安全的。

1）美托洛尔

本品为选择性β1受体阻断剂，对心脏有较大的选择性作用，在较大剂量时对血管及支气管平滑肌也有作用；也可减慢房室传导，使窦性心率减慢。

【用法用量】

① 片剂；口服

常用剂量：成人剂量：开始100 mg/d，分早晚2次服用，维持量100-200 mg/d，分早晚2次服用，每日最大用量不宜超过300 mg/d。

② 缓释片；口服

常用剂量：成人剂量：47.5 mg/d[40]。

【注意事项】

① 哮喘病人不宜大剂量应用；Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、严重窦性心动过缓、低血压、孕妇及对洋地黄无效的心衰患者禁用。

② 中断治疗时宜逐渐减量。缓释片最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎服用。

2）比索洛尔

本品为高选择性β1受体阻断剂，对心脏的选择性作用强，是普萘洛尔的4倍，为美托洛尔的5-10倍。

【用法用量】片剂；口服

常用剂量：成人剂量：5-20 mg/次，1次/日，大多数患者每日口服10 mg即可[40]。

【注意事项】

① 妊娠期和哺乳期妇女、支气管哮喘、心动过缓禁用。

② 其他抗高血压药物、胰岛素及口服降糖药会增加本品的作用。

预防血栓

对于无生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者普通病房住院或有生命危险的急性呼吸衰竭AECOPD患者入住ICU考虑应用肝素或低分子肝素皮下注射预防血栓。

（1）肝素钠

本品在体内外均能延缓或阻止血液凝固，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶，抑制凝血酶活性，妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白，防止血小板聚集和破坏。

【用法用量】注射剂；深部皮下注射

防治血栓形成：成人剂量：第一次5000-10000单位，以后每8小时8000-10000单位或每12小时15000-20000单位；每24小时总量约30000-40000单位，一般均能达到满意的效果[43]。

【注意事项】

① 禁用于有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病、紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者。

② 妊娠后期和产后患者慎用。

③ 本品与香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾体消炎镇痛药、双嘧达莫、肾上腺皮质激素等药物合用可加重出血危险。

④ 用药期间应定时测定凝血时间。

（2）低分子肝素钙

本品通过与抗凝血酶Ⅲ及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶的抑制作用。能促进组织型纤溶酶激活物的释放发挥纤溶作用。

【用法用量】注射剂；皮下注射

防治急性深部静脉血栓形成：成人剂量：85 U/kg/次，q12 h[40]。

【注意事项】

① 发生出血或有严重出血倾向者禁用。

② 不主张与非甾体抗炎药或其他抗血小板药物联合应用。使用口服抗凝剂、糖皮质激素和右旋糖酐的患者应慎用本品。

③ 要定期进行血小板计数；用药过量后可用鱼精蛋白拮抗。本品不宜肌内注射。

一、预后

因AECOPD住院治疗的患者,其长期预后不佳,5年病死率约50% 。预后不良的独立相关因素包括高龄、低体质量指数、伴随疾病（如心血管疾病或肺癌）,既往因急性加重住院史,急性加重指标的临床严重程度、出院后是否需要长期氧疗以及药物维持治疗的依从性等。呼吸系统症状反复出现且症状严重,生活质量差,肺功能差,运动耐力低,CT扫描显示肺组织密度低和支气管壁增厚均增加慢阻肺患者急性加重后的死亡风险[3]。

预防

一、预防

1、AECOPD的预防是慢阻肺治疗的基本目标。AECOPD通常是可以预防的，戒烟、流感疫苗接种和肺炎球菌疫苗接种、掌握药物吸入技术等现有治疗的相关知识。

（1）慢阻肺稳定期维持治疗，应用长效支气管扩张剂治疗联合或不联合吸入糖皮质激素，应用磷酸二酯酶-4抑制剂，均可减少AECOPD的发生和住院次数。

（2）推荐慢阻肺稳定期患者吸入长效支气管扩张剂复合制剂（LABA/LAMA）以及糖皮质激素/支气管扩张剂治疗，适用于AECOPD的预防[44]。

（3）N-乙酰半胱氨酸可能具有抗氧化作用，故推测这类药物对反复急性加重的慢阻肺患者有一定治疗作用。有证据表明在没有应用吸入糖皮质激素的慢阻肺患者中，应用化痰剂羧甲司坦、N-乙酰半胱氨酸或许减少急性加重次数。

（4）应用免疫调节剂治疗慢阻肺可降低严重程度及急性加重频率。

（5）AECOPD患者出院后尽早进行肺康复，能显著改善出院3个月时的运动能力和健康状态。目前已经应用药物和非药物进行临床研究探索，旨在减少AECOPD发生频率和严重程度（表1）。

2、为了更好地预防AECOPD，2015年ATS和加拿大胸科学会（CTS）联合发布了AECOPD预防指南:预防AECOPD指南（prevention of acute exacerbation of COPD）[45]。

（1）疫苗：ATS和CTS推荐每年接种流感疫苗以预防AECOPD[45]。大部分慢阻肺患者推荐应用流感疫苗，而肺炎球菌疫苗接种预防AECOPD的证据较少，目前正在研究之中，但是目前肺炎球菌疫苗在慢阻肺患者中也常常应用[8]。

（2）吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂（LABA）复合制剂：研究分析已经明确吸入糖皮质激素+LABA复合制剂能够显著减少AECOPD的次数。对于中至极重度的稳定期慢阻肺患者，ATS和CTS推荐吸入糖皮质激素+LABA复合制剂吸入治疗以预防AECOPD[45]。

（3）吸入长效支气管扩张剂：LAMA 以及LABA广泛用于慢阻肺稳定期的治疗，对于预防AECOPD有明确的作用。急性加重期间的呼吸困难是由于呼出气气流受限的急性加剧和气体陷闭所致。当患者病情稳定时，通过应用长效支气管扩张剂吸入，可以改善呼出气的气流受限，从而使患者减少发生AECOPD的可能性[46]。

1）LAMA：与安慰剂相比，噻托溴铵长期治疗可以降低AECOPD的发生率达22% 。新型LAMA包括格隆溴铵和阿地溴胺，格隆溴铵可以降低慢阻肺患者34% 的中度到重度的急性加重[46]。

2）LABA：LABA同样能预防急性加重，但是其降低AECOPD的效应略逊于LAMA。LABA（主要是沙美特罗和福莫特罗）能够降低中等严重程度的AECOPD，这些患者需要抗菌药物或口服糖皮质激素治疗。

（4）吸入长效支气管扩张剂复合制剂（LABA/LAMA）：LABA（茚达特罗）和 LAMA（格隆溴铵）复合制剂是一种在同一吸入装置中含有两种长效支气管扩张剂的药物，与其单一成分相比较，能增加支气管扩张效应。

（5）三联治疗：慢阻肺患者应用噻托溴铵+氟替卡松+沙美特罗三联复合吸入治疗，与噻托溴铵单一制剂吸入治疗进行对照研究，三联治疗虽然未能显著减少急性加重的次数;但是减少了必须住院治疗的严重急性加重次数达47% [47]。

（6）磷酸二酯酶-4抑制剂：3000例慢阻肺患者参与的临床研究表明，与安慰剂相比较，罗氟司特治疗的慢阻肺患者，降低17% 的急性加重[47]。

（7）黏液溶解剂和抗氧化剂药物：临床研究表明，N-乙酰半胱氨酸能够显著减少AECOPD发生次数[20]。必须指出，上述预防AECOPD的方法不一定完全有效，尚需要探索和研发更为有效的预防AECOPD的新药物和新方法[21]。2015年ATS/ERS慢阻肺研究官方声明中特别提出:长期抗菌药物预防 AECOPD的疗效和副作用尚待研究，包括可能出现细菌耐药问题。

黄炳辉 （梅州市平远县中医医院）