病例警惕！患者频繁呕吐，无法进食，只因医生忽略了这个……

周末的早晨，接到了结识不久的一位男士的电话，说他这两周频繁地呕吐，无法进食，现在竟然都走不动路了，想要到我们科住院治疗。我心中纳闷，1月前初见他时，他可是生龙活虎、意气风发、一副千杯不醉的豪爽气势，怎么突然就病得这么严重了呢？

低钠血症，输液补钠后血钠值不升反降......

住院后的检查结果发现他有严重的低钠血症，血钠值只有124mmol/L，难怪他会全身乏力，频繁呕吐。询问病史，得知他曾于4年前发现腹腔恶性间皮瘤，两次行手术治疗，术后进行了六个周期的化疗，也曾应用过肿瘤免疫治疗。半年前又因甲状腺乳头状癌行手术治疗，但手术后恢复得很好。

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图1患者的电解质结果 A.入院时 B.治疗后

入院后经过输液补钠治疗后，患者症状虽然有所好转，但复查血钠的结果不升反降，血钠值变成了123mmol/L。腹腔间皮瘤术后，顽固的低钠血症，低钠血症该不会与肿瘤相关吧？

临床上对于低钠血症的患者应当首先判断其血容量状况，明确是低容量性低钠血症、等容量性低钠血症还是高容量性低钠血症。我的这位患者缺乏细胞外液减少（口渴、体位性低血压、心动过速）或增多（水肿、浆膜腔积液、肺水肿）所致的临床表现，考虑为等容量性低钠血症。

等容量性低钠血症总体液量增加，而体内总钠量基本正常或略有下降，导致血渗透压降低及稀释性低钠血症。这位患者的血渗透压为260mmol/L，明显低于正常，并且红细胞比容也是降低的，因此符合等容量性低钠血症的特征。

等容量性低钠血症中，抗利尿激素分泌异常综合征最常见。抗利尿激素分泌异常综合征系指体内抗利尿激素分泌异常增多或其活性超常，并不受血容量所制约，从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等综合征。抗利尿激素分泌异常综合征常见的病因首先为恶性肿瘤，最多见者为肺燕麦细胞癌，腹腔恶性间皮瘤也有引起抗利尿激素分泌异常的报道。

这位患者有可导致抗利尿激素分泌异常的基础疾病，且有多项检查结果支持抗利尿激素分泌异常综合征的表现，但确诊还需要做24小时尿电解质检测和尿渗透压的检查。

图2患者入院时的血糖检查结果

除了抗利尿激素分泌异常之外，糖皮质激素的缺乏以及甲状腺功能的严重减退也可以引起等容量性低钠血症。鉴于患者入院时血糖也偏低，我们给患者检查了激素水平及甲状腺素水平，目的是排除一下这两种因素导致的低钠血症。

患者的甲状腺激素水平没有异常，但是皮质醇水平明显降低，促肾上腺皮质激素（ACTH）也低于正常值，24小时尿电解质检查的结果显示尿钠无异常，尿渗透压也不高。看来，患者低钠的原因并非是肿瘤导致的抗利尿激素分泌异常，而是与皮质醇水平降低有关。既然皮质醇和ACTH水平均降低，那么问题可能出现在垂体。可是我们给患者做了垂体的磁共振，并未发现任何异常。

那到底是什么原因导致的垂体功能低下呢？为什么这个患者会同时出现恶性间皮瘤，甲状腺癌，垂体功能低下，严重低钠血症这么多的问题呢？能不能用一元论来解释患者的所有临床表现呢？

到底病因为何？和肿瘤有关吗？

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图3患者的皮质醇节律 A.早上8点 B.下午4点

为了揭开这些谜团,我又去仔细询问了患者的病史，并查阅了这四年患者在外院住院的所有病历，发现患者在进行肿瘤免疫治疗之前并没有低钠血症的表现，应用纳武利尤单抗和伊匹木单抗这两种免疫检查点抑制剂之后，多次住院查血钠及皮质醇水平均降低，但因症状不明显，未引起患者和医生的重视。

患者在应用这两种药物之后还曾出现过皮疹和自身免疫性肺炎，并且监测多年均为III类的甲状腺结节很快转变成了甲状腺癌。也就是说，患者应用这两种药物之后，出现了多种免疫相关的不良反应。那么，他的垂体功能低下是否也与免疫检查点抑制剂相关呢？

查阅文献后得知，免疫检查点抑制剂确实有引起垂体炎的副作用，这种垂体的炎症被命名为免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎。

图4患者的促肾上腺皮质激素检测结果

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是一种新型的通过激活机体对肿瘤的免疫应答起作用的抗肿瘤药物。ICIs主要包括三类，一是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂，代表药物是伊匹木单抗；二是程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂，代表药物是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗；三是PD-1配体（PD-L1/PD-L2）抑制剂，代表药物是阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗。

这些药物虽然具有良好的抗肿瘤活性，但由于其对免疫反应的再激活，可出现免疫相关不良事件。常见的免疫相关不良事件包括皮肤损害和甲状腺炎，较常见且严重的免疫相关不良事件包括肺炎、胃肠道反应、肝炎、肾炎、垂体炎、肾上腺炎和肌炎，罕见的免疫毒性会导致免疫性糖尿病、心脏和神经相关毒性等。自身免疫性垂体炎就是一种典型的免疫相关不良事件。

免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎

免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎大多数累及垂体前叶，垂体源性甲状腺功能减退和肾上腺功能减退最为常见，而垂体后叶受累导致的中枢性尿崩症则少见。免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎多发生在单独接受CTLA-4抑制剂或与其他ICIs联合治疗的患者中。我们这位患者就是联合使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和PD-1抑制剂纳武利尤单抗之后出现的垂体炎的症状。

垂体免疫相关不良事件主要有两种类型，即无垂体肿大的孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症和伴有垂体肿大的垂体前叶激素缺乏垂体炎。我们患者的垂体磁共振未发现异常，激素检测仅提示促肾上腺皮质激素缺乏和皮质醇缺乏，因此属于无垂体肿大的孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症。

免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎的分级

根据疾病的严重程度，免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎被分为1-4级。1级:无症状或轻度症状；2级:中度症状，日常活动不受限；3级:重度症状，影响日常活动；4级:严重症状，危及生命，不能进行日常活动。我们的患者在外院多次误诊的原因就是因为起初他的症状轻微，仅仅为1级，未引起医生的重视。

免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎的治疗

免疫检查点抑制剂相关自身免疫性垂体炎的治疗主要需要考虑两个方面：一是受累的下丘脑‐垂体轴的激素替代治疗，二是是否需要暂停或停止ICIs治疗。其中对于1-2级的患者，建议持续ICIs治疗；而对于3-4级患者，若患者合并垂体危象建议停止ICIs治疗。

由于我们的患者已经结束了免疫检查点抑制剂的治疗，且仅有肾上腺皮质功能减退的临床表现，目前仅需要口服强的松替代治疗。服用激素后，患者的症状完全消失，血钠也恢复了正常。