盘点黄连素临床治疗心血管疾病新进展

近年国内外临床研究发现，黄连素不但有良好抗菌作用，还具有显著的治疗心律失常、高血压、心力衰竭的功能，通过抗血小板聚集、调节血脂、抗动脉粥样硬化治疗冠心病有效。本文对此进行总结以供临床参考。

01

治疗心律失常

一项回顾性研究发现，与胺碘酮相比，黄连素明显延长了窦性心律的平均转换时间和较快的心率，改善了早期与晚期心室充盈速度的比值（E/A）和左心房内径^[1]，表明黄连素在房颤转化和维持正常窦性心律方面同样有效。

黄连素可降低心肌梗死大鼠室性早搏的发生率，对室性心动过速明显抑制，减少心律失常发生^[2]。黄连素可缓解肾上腺素性心律失常，其室早出现时间显著延长，室速和心律失常的持续时间缩短，其作用效果优于利多卡因^[3]。在结扎大鼠左冠状动脉前降支诱导室性心律失常模型中发现^[4]，黄连素高剂量组在缺血期内室速和室颤的发生率、持续时间降低，与模型组比较差异明显。

以上研究表明黄连素通过减少室性早搏、室性心动过速及心室颤动发作次数，从而发挥抗心律失常的作用。

02

治疗高血压

临床上对于服用传统降压药物控制欠佳的高血压患者配合黄连素进行降压，取得一定疗效。临床^[5]发现对于冠心病合并原发性高血压患者，联合使用曲美他嗪和黄连素可对血管内皮功能产生影响，一氧化氮（NO）合酶（eNOS）mRNA的表达明显提高，血液中NO含量增加，促进肱动脉内皮依赖性扩张功能，从而降低血压。

100例老年高血压合并痛风患者分组治疗，对照组单纯采用氨氯地平治疗，研究组在对照组治疗基础上加用黄连素治疗。结果研究组的总有效率（94%）明显高于对照组（80%），研究组不良反应发生率（4%）明显低于对照组（14%）。表明氨氯地平与黄连素联合治疗临床疗效更为显著，可有效降低患者血压水平，且不良反应少，安全性高^[6]。

其降压机制可能是黄连素通过抑制瞬时受体电位香草素4（TRPV4）通道，调节钙调素和肌球蛋白轻链活性，降低Ca²⁺水平，导致管平滑肌细胞松弛，诱导降压^[7]。还可通过细胞内氧化应激活性氧/细胞外信号调节激酶1/2/诱导型一氧化氮合成酶（ROS/ERK1/2/iNOS）通路降低两肾一夹型（2K1C）肾血管性高血压大鼠的高血压和交感兴奋^[8]。

03

治疗心力衰竭

一项回顾性临床研究发现^[9]，在常规治疗基础上加用黄连素治疗的实验组患者较治疗前纽约心功能分级Ⅰ级、Ⅱ级比例升高、Ⅲ级比例降低，且左室射血分数（LVEF）升高、6min步行试验（6MWT）延长，住院率降低，其治疗效果优于口服安慰剂的对照组。表明黄连素可降低患者心室率，改善左心室功能，治疗心力衰竭，提高患者的生存质量，临床疗效显著。

黄连素能改善心肌梗死后大鼠的心力衰竭，其机制可能与上调B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）/Bax表达，下调半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）表达有关，通过影响心肌梗死后心衰心肌组织中的内质网应激（ERS）、增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）凋亡信号通路来实现^[10]。

04

治疗血脂异常

血脂异常是指血浆中总胆固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）升高，可伴有高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，是冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病的独立危险因素之一。

黄连素单独使用或与其他药物联合使用均能够有效调节血脂、稳定斑块。临床^[11]运用黄连素治疗高脂血症的患者后发现，患者血清TC、TG水平均较前下降，有效率达70%。此外，动物实验研究发现^[12]，经黄连素治疗后的动脉粥样硬化小鼠，血清中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和TC水平明显降低。

临床^[13]将急性心肌梗死患者150例随机分为常规组和黄连素组，各75例。分别在急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后给予抗凝、稳定斑块等治疗，黄连素组在常规治疗基础上口服黄连素辅助治疗，结果黄连素组TC、TG、LDL-C水平均低于常规组。

黄连素的调脂作用机制，可能是通过肝细胞核因子-4α（HNF-4α）介导，并在MicroRNA 122（miR122）通路调控下来实现^[14]。

05

治疗动脉粥样硬化

长期的动脉粥样硬化使脂质成分和炎性物质沉积在动脉血管内壁形成斑块，使动脉变窄变硬，阻碍血流，是导致冠心病、脑梗死等疾病的主要原因。而黄连素能够延缓斑块病变形成。相关研究发现经黄连素干预后的缺陷（ApoE-/-）小鼠斑块硬化面积和增加幅度明显低于模型组^[15]。

临床^[16]探讨了黄连素对脑梗死患者颈动脉硬化斑块的稳定性，将符合标准的100例患者，随机分为给予基础治疗的对照组和在对照组基础上给予口服黄连素片的黄连素组各50例。结果显示黄连素组各指标改善程度优于对照组，表明黄连素具有稳定及缩小颈动脉硬化斑块的作用。

黄连素抗动脉粥样硬化的机制与抑制相关信号通路有关，其中与抑制炎症反应关系密切^[17]。

06

黄连素+常规疗法治疗慢性心力衰竭

药理学研究发现黄连素具有抗心力衰竭作用，可能与其对心脏具有正性肌力、负性频率作用、抗心律失常、增强心脏泵血能力及抑制心肌间质纤维化、改善心室重构、抗细胞凋亡等有关^[18]。关于黄连素在治疗慢性心力衰竭中的应用，已经有较多报道。但黄连素的治疗剂量、使用方法、治疗疗程、临床疗效评估指标、生存率及不良反应等问题，尚无法达成统一的观点，需进一步进行探讨。

临床治疗结果显示^[19]，黄连素+常规疗法治疗慢性心力衰竭临床疗效显著，且未见严重不良反应发生。

用药方法：所有患者在接受常规标准抗心衰治疗[洋地黄、血管扩张剂、利尿剂、倍他乐克、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等]的基础上，给予黄连素(0.2g bid)，1个月为1个疗程，治疗2个疗程评价疗效。

07

黄连素+阿托伐他汀治疗高血压动脉粥样硬化

血脂异常是高血压和动脉粥样硬化共有的危险因素，目前我国对血脂异常的知晓情况和控制率仍处于较低水平。他汀类药物是调节血脂水平的常用药物，但使用他汀类药调节血脂达标率有限，提高剂量有增加不良反应的风险。因此寻找一种与他汀类药物联合使用后兼具调脂作用和安全性的药物，是心血管疾病防控研究的热点。

临床治疗结果显示^[20-21]，使用黄连素联合阿托伐他汀治疗高血压合并动脉粥样硬化患者有利于调节血脂水平、改善血管内皮功能，并且增加黄连素剂量（0.2g-0.6g）时，调节血脂和改善血管内皮功能的效果更明显。

用药方法：对所有患者进行常规治疗，包括降压药物治疗、生活方式干预等。在此基础上口服阿托伐他汀钙片20 mg，1次/d：黄连素片口服0.2g- 0.6 g，3次/d。治疗8周评价疗效。

08

黄连素+瑞舒伐他汀钙治疗冠心病

冠状动脉粥样硬化性心脏病 (CHD，简称冠心病)是因冠状动脉发生粥样硬化引起管腔闭塞或狭窄，导致心肌缺氧缺血或坏死而引起的一种心脏病。冠状动脉粥样硬化形成是CHD的基本病理特征，而血脂异常是动脉粥样硬化形成的始动因素，因此控制血脂异常能有效降低CHD患者心血管事件发生率。

他汀类药物作为一类传统的降脂药物，具有降低血管炎性反应、改善血管内皮功能、减少血管外基质等作用。然而大剂量他汀可带来肝肾功能损伤、横纹肌溶解、胃肠道反应等一系列并发症。大量研究证实，黄连素联合他汀类药物，能增强他汀类药物降脂效果，且不增加不良反应^[22]。

临床治疗结果显示^[23]，在CHD常规治疗的基础上，瑞舒伐他汀钙片联合黄连素可以抑制CHD 患者的体内炎性反应，改善血管内皮功能，明显降低血脂水平，同时安全性良好。

用药方法：患者在戒酒戒烟、低盐低脂饮食的基础上，给予抗血小板聚集、抗凝、抗心肌缺血等CHD常规治疗。在此基础上加服瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚1次，睡前服用；盐酸黄连素口服0.3 g，3次/d，饭后服用。治疗4周评价疗效。

小结：黄连素治疗心血管疾病尽管不少结论仍有待于更多高质量、大样本、长时间随机对照试验加以证实，但目前的研究结果已展现美好前景，进一步的深入研究可望为临床提供更加安全、有效且可靠的治疗方案。

参考文献：

[1] Zheng H，Zhu F，Miao P，et al. Antimicrobial Natural Product Berberine Is Efficacious for the Treatment of Atrial Fibrillation[J].BioMed Research International，2017，20（17）：1-5.

[2] 曹君娴，富路，孙妲男.小檗碱对心肌梗死大鼠牵张时心律失常的影响[J].中华急诊医学杂志，2012（7）：683-686.

[3] 杨静，王巧云.小檗碱和利多卡因抗实验性心律失常作用[J].中国现代药物应用，2010，4（3）：14-15.

[4] 王春艳，王桂茹，李晶，等.盐酸小檗碱抗实验性心律失常的研究[J].中国老年学杂志，2009，29（6）：651-653.

@丁香通讯员