达格列净致多次酮症酸中毒及酮症患者的药学监护及文献分析

达格列净为钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 -2（SGLT2）抑制剂，可通过抑制肾脏SGLT-2 的活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄而降低血糖 。其具有良好的安全性和耐受性，常见的不良反应有尿道感染、生殖系统感染、低血糖、肾功能不良事件、血容量不足等，此外还报道有糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、骨折和截肢等 。DKA 是糖尿病严重的并发症之一，应尽早识别，否则极易危及生命。DKA 发病机制较复杂，加重胰岛素缺乏或增加胰岛素抵抗的因素可诱发，常见诱因有感染、胰岛素使用不当、体内代谢负荷剧增、应激状态和药物等 。

SGLT-2 抑制剂致 DKA 的机制及特点通 常，DKA 伴 有 血 糖 的 明 显 升 高（＞ 16 

mmol·L－ 1），达格列净作用于肾脏，降低肾糖阈，故其引起的 DKA 可仅表现为血糖的轻至中度升高，称为血糖正常的酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）。目前，达格列净引起 euDKA 的机制尚不明确：服用达格列净的患者因葡萄糖从尿液排出增加，体内胰岛素分泌或外源性胰岛素注射用量减少 ，外周组织无法利用葡萄糖，从而促进脂类分解，酮体产生增加。同时，SGLT-2 抑制剂还可直接作用于胰岛α 细胞，导致胰高糖素的分泌增加，促进糖异生 。此外，该药可促进尿钠、尿糖的排出，产生渗透性利尿作用，导致循环容量减少，进而增加 DKA 发生风险。研究表明，达格列净这类药物还可降低肾小球滤过率，肾脏对于酮体的清除减少，导致酮体蓄积 [8]。既往研究提示，SGLT-2 抑制剂引起的 DKA 病例中，女性多于男性 。虽不同年龄的患者均可能发生此不良反应，但中老年患者糖尿病的病程较长，胰岛β 细胞功能相对较差，故发生 DKA 的风险更高 。从发生时间看，此不良反应多发生于达格列净的使用初期，50% 的患者发生在1个月内

达格列净相关的 DKA 发生率＜ 0.1%，但具有很高的危险性。因此，用药前应进行全面的评估，具有高危因素的患者避免使用：任意原因的胰岛素缺乏如胰岛素减量或停用、胰岛素泵故障等；饮食相关的原因如低碳水化合物饮食、酗酒、胃肠镜检查和围术期禁食等；容积减少 / 脱水如呕吐、腹泻等胃肠疾病；急性感染；危重症如重大创伤等；药

物因素如糖皮质激素、违禁药品等 。

达格列净引起的 DKA 虽较罕见，但随着该药在临床的广泛使用，相关报道也逐渐增加，医务人员应引起重视。作为临床药师，应在使用该药前，识别具有高危因素的患者，建议避免使用。同时告知所有使用达格列净的患者：一旦出现恶心、呕吐、乏力等不适，应及时监测尿酮体、血酮，警惕 euDKA；加强饮食、生活方式宣教，避免低碳水饮食、酗酒等；对于联合使用 GLP-1受体激动剂、二甲双胍等易引起胃肠道反应药物的患者，更需加强药学监护；如需手术，应至少提前 2 d 停用达格列净 ；如确诊达格列净相关的酮症、DKA，应尽快停药并避免再次使用。