学习笔记7-嗜酸性粒细胞增多

嗜酸性粒细胞增多

1.医嘱

补充说明：

① 经一、二线药物治疗无效，考虑三线治疗，包括伊马替尼（100-400mg/d）和CTX、VCR、VP-16、环孢素、沙利度胺等。

② 糖皮质激素可以和羟基脲、干扰素组成两药或三药联合。

③ 指南及参考文献中未提及抗组胺药物的使用，可根据继发HE的病因酌情使用。

2.概述

2.1.嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte，EOS）来源于骨髓造血干细胞，具有杀伤细菌及寄生虫的作用。在机体的炎症反应、组织损伤、重塑及纤维化方面具有重要作用。

2.2.嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndromes，HES)是一组以EOS过量产生为特征的异质性疾病，主要以骨髓、外周血、组织中的EOS增多为特点，可通过释放颗粒蛋白及细胞因子导致组织纤维化、血小板活化及血栓形成并造成严重的器官损害。儿童发病以学龄前及学龄期为主。一般累及多系统，皮肤、心脏、肺受累最常见，心血管受累是主要死因。

3.诊断

3.1.外周血嗜酸性粒细胞（AEC）升高：外周血嗜酸性粒细胞绝对计数＞0.5×10^9/L。

3.2.高嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilia，HE)：外周血2次检查（间隔时间>1个月）嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L和（或）骨髓有核细胞计数嗜酸粒细胞比例≥20%和（或）病理证实组织嗜酸粒细胞广泛浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白显著沉积（在有或没有较明显的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）。

3.3.嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndromes，HES)：

2011年诊断标准：（1）外周血HE：间隔1个月以上的两次外周血嗜酸粒性细胞计数>1.5×10^9/L。（2）组织HE(满足以下1项即可)：骨髓涂片中嗜酸性粒细胞百分比>有核细胞20%；病理学检查示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织；免疫染色显示组织中嗜酸性粒细胞衍生蛋白在细胞外广泛沉积。

2016年诊断标准（目前多采用）：①除外以下情况：反应性嗜酸粒细胞增多症；淋巴细胞变异型嗜酸粒细胞增多症（产生细胞因子，免疫表型异常的T细胞亚群）；CEL-NOS；WHO标准可确诊的髓系肿瘤（如MDS、MPN、MDS/MPN、AML）伴嗜酸粒细胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒细胞增多相关的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒细胞绝对计数>1.5×109/L持续≥6个月，且必须有组织受损。如果没有组织受损，则诊断特发性高嗜酸粒细胞增多症。

3.4.器官功能受损，伴显著的组织嗜酸粒细胞浸润和（或）发现嗜酸粒细胞颗粒蛋白广泛沉积（在有或没有较显著的组织嗜酸粒细胞浸润情况下）且至少有以下1条：①纤维化（肺、心脏、消化道、皮肤和其他脏器组织）；②血栓形成伴或不伴栓塞；③皮肤（包括黏膜）红斑、水肿/血管性水肿、溃疡、瘙痒和湿疹；④外周或中枢神经系统疾病伴或不伴慢性或反复神经功能障碍。

补充：

① EOS＞0.5×109／L为血EOS增多；0.5×10^9／L-1.5×10^9／L为轻度增多；1.5×10^9／L-5.0×10^9／L为中度增多；＞5.0×10^9／L为重度增多。

4.分类

分为遗传性（家族性）HE（HEFA）、继发性（反应性）HE（HER）、原发性（克隆性）HE（HEN）和意义未定（特发性）HE（HEUS）的四大类。

5.常见相关疾病及特点

5.1.寄生虫感染：云贵川鄂地区，儿童EOS升高，优先考虑肺吸虫。可有消化道、呼吸道症状，累及神经系统影响智力水平。注意鉴别肺部寄生虫感染与肺部结核。

5.2.过敏性疾病：略。

5.3.嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病：反复消化道症状及EOS升高需要考虑。儿童还可表现为生长发育迟缓、青春期延迟、闭经。研究显示大约75％患有EoGE和EoC的儿童，通过饮食回避可以有效地缓解临床症状。

5.4.嗜酸性粒细胞性支气管炎：慢咳的常见原因。2018版《咳嗽的诊断与治疗指南》的诊断标准为：(1)无气道高反应性，肺功能检查、PE日平均变异率正常；(2)痰细胞学检查EOS比例增＞2.5％；(3)排除其他EOS增多的疾病；(4)吸入或口服糖皮质激素治疗有效。排除标准：(1)合并其他肺部疾病及恶性肿瘤的患者；(2)就诊前1个月服用过激素的患者。目前最常用的治疗方法为雾化吸人布地奈德，也有研究表明布地奈德联合孟鲁司特有很好的疗效，且能减少复发。

5.5.嗜酸性粒细胞性肺炎：目前成人中EP的诊断依赖于支气管肺泡灌洗液中EOS至少占25％，也有研究提出这一阈值应降至20％。

5.6.嗜酸性粒细胞性膀胱炎：临床表现出一系列泌尿系统症状如尿频、尿血、耻骨上疼痛、排尿困难、日间和夜间遗尿等，儿童患者可出现明显的耻骨上肿块，由于肿块或膀胱壁增厚是膀胱癌的主要影像学特征，常被误诊为肿瘤或膀胱癌。小儿嗜酸性膀胱炎通常是良性、自限性的，不过仍有可能导致膀胱纤维化继发尿路梗阻。治疗方法包括观察，识别过敏原，抗生素、抗组胺药以及类固醇等药物治疗。

6.常见临床表现

皮肤黏膜：皮疹、瘙痒、血管性水肿

消化道：腹痛、腹胀、腹泻、胃肠炎、腹水、肠梗阻

呼吸道：咳嗽咳痰、胸闷、呼吸困难、低氧血症、胸部CT肺炎表现、胸腔积液、肺纤维化

泌尿道：尿路刺激征、排尿困难、遗尿、耻骨上疼痛

心血管：胸痛、胸闷、心悸、心肌炎、心衰、瓣膜脱垂、血栓

神经肌肉：肌肉疼痛、肌力减弱、外周神经病

全身症状：发热、乏力、体重下降、消瘦

其他：葡萄膜炎视力下降、结膜下浸润、复发性上睑肿胀

补充：

① 有研究表明：当嗜酸性粒细胞计数>2.0×10^9时可出现眼部症状，经激素联合羟基脲治疗后症状可缓解。

7.治疗

7.0.紧急处理：当有严重的或致命性器官受累，特别是心脏和肺，应进行紧急处理。首选静脉输注甲泼尼龙1 mg/kg·d或口服泼尼松（0.5~1.0）mg/kg·d。如果嗜酸粒细胞极度增多，应同时给予别嘌呤醇。

7.1.糖皮质激素：泼尼松1mg/kg·d口服，1-2周后逐渐减量，2-3月减至最低维持剂量。若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药量。治疗1个月后如EOS绝对值计数＞1.5×10^9/L或最低维持剂量＞10mg/d，则应改用二线治疗或加用激素助减剂。

7.2.羟基脲：是一种细胞毒性药物。初始剂量为0.5-1g/d口服，若耐受则增加至2g/d。会导致剂量相关的全血细胞减少。通常不建议单独使用，多与糖皮质激素及干扰素联用。对于激素耐药或依赖的IHES患儿可与激素联合使用，推荐剂量为0.5~3.0 g/d。

7.3.干扰素-α：一种免疫调节因子，可抑制嗜酸性粒细胞的某些效应功能，并可直接诱导嗜酸性粒细胞凋亡，有效控制嗜酸性粒细胞计数。若糖皮质激素、羟基脲治疗无效时，二线疗法可选择干扰素单药。若患儿仅对较高剂量的糖皮质激素有反应，可添加干扰素作为激素助减剂。100万-400万U、一周3-7次皮下，初始治疗可100万-200万U QOD，如果能耐受，则可增加50万-100万U，逐步增加至300万-400万，一周3次，可能需要数周才能达到有效剂量。

7.4.免疫抑制剂：

7.4.1.伊马替尼：对于FIP1L1/PDGFRA阳性的患儿，伊马替尼是治疗的最佳选择，其可抑制酪氨酸激酶，起始剂量100 mg/d，如疗效不佳可加大剂量至400 mg/d，直至达完全临床、血液学和分子生物学缓解。治疗4~6周后若无效应则停药。维持治疗尚无共识，可继续维持原剂量，或改为隔日1次或每周1次给药，以维持临床完全缓解及嗜酸粒细胞绝对计数在正常范围。

7.4.2.环孢素：可选择性抑制T细胞的激活，推荐剂量为150~500 mg/d。可3mg/kg·d口服。

7.4.3.沙利度胺：制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10产生的作用，治疗有皮肤损害的儿童HES可获得长期缓解，尚未发现明显不良反应。

7.5.芦克替尼：JAK2重排或PCM1-JAK2（+）患者，剂量依据血小板计数调整。

7.6.其他：小分子抑制剂（TKI、JAK抑制剂）、单克隆抗体（主要是针对IL-5）、右旋普拉克索、化疗药物、造血干细胞移植（FGFR1重排（+）、CEL-NOS、难治性或对治疗药物不能耐受的HEUS患者，如果有合适供者且患者一般状况允许，应考虑造血干细胞移植）。

7.7.无法明确病因的HE：

一线治疗：

首选泼尼松。具体用法同7.1。

二线治疗：

（1）伊马替尼：400 mg/d，4~6周后无效则停用。

（2）干扰素：具体用法同7.3。

（3）环孢素A：具体用法同7.4.2 。

（4）硫唑嘌呤：推荐起始剂量为1~3 mg/kg·d，肝、肾功能不全患者应选择较低起始剂量，依患者临床和血液学反应调整剂量。

（5）羟基脲：具体用法同7.2。

（6）单克隆抗体Mepolizumab、Reslizumab、Alemtuzumab等。

本笔记仅重点学习继发性（反应性）HE。

参考文献：

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