病例血栓弹力图的一例临床应用

一名患有特发性肺纤维化的40岁男性患者，在等待肺移植时呼吸衰竭出现了难治性低氧血症。迅速给予患者气管插管和机械通气，并通过31 Fr（IJ）双腔导管（Avalon Elite Bi-Caval Dual Lumen Catheter; Getinge AB, Gothenburg, Sweden）置入右侧颈内静脉，使用ECMO循环支持。术后第4天（POD），患者因发生右侧颈内静脉导管移位（跨三尖瓣并进入右心室），使ECMO支持情况变得复杂。并且将右侧颈内静脉导管重新定位后，患者仍旧出现难治性低氧血症，因此必须使用合适的普通股动脉烟囱导管桥接与其先前存在的导管作为体外循环的静脉插管，转换为外周VA-ECMO。四天后（POD 8），在第二次发生右侧颈内静脉导管移位后，患者需要紧急转换为中央套管，并采用右侧小切口入路。

在中心置管后的前6小时内尚可充分止血。随着留置右中心静脉的导管输出量增加至50-100mL/h，之后的76小时发生了难治性出血的并发症，必须输入大量血制品（11 U浓缩红细胞，3 U血小板和4 U新鲜冰冻血浆）（图1）。尽管停止持续的全身性抗凝治疗（在中央插管之前使用比伐卢定[作者所在机构使用ECMO进行全身性抗凝治疗的一线治疗]剂量为0.22mg/kg/h进行治疗，因此使部分凝血活酶时间[APTT]达到59-74秒）并继续保持正常化的凝血参数（国际标准化比率1.3，APTT 30秒，高岭土TEG反应时间5.5分钟，血小板 138×10 ⁹ / mL和纤维蛋白原377mg/dL）。在没有证据表明患者发生弥散性血管内凝血时，患者突然出现右侧大量血胸，行右侧纵隔及胸膜探查术，没有发现出血灶的来源。

在血胸治疗期间，由于患者的TEG表示纤维蛋白溶解恶化，表现为30分钟时纤维蛋白溶解百分比（lysis30)从中心静脉置管前的0.0％增加到中心静脉置管后的20.5％（参考范围0.0％-4.8％）（图2）。在需要成分输血治疗难治性出血的临床环境中，以及对同种免疫风险的担忧，决定启动抗纤溶治疗。TXA治疗始于1g推注的负荷剂量，然后以125mg/h（基于理想体重，为1.5mg/kg/h）连续输注，结局为随后2小时的TEG结果中lysis30减少至1.5％（见图2）。

根据作者所在机构的护理标准，在患者ECMO支持的过程中，每天进行一次TEG评估。在随后的12天中，他的TEG对纤维蛋白溶解的证据仍然呈阴性，并且不需要其他血液制品。用比伐卢定重新开始全身抗凝，以维持APTT在60到80秒之间。鉴于术后 14天到术后22天之间临床和实验室评估的稳定性得到了提高，患者的TXA输注剂量逐渐降低至10mg/h（见图1）。在术后23天，lysis30升至11.0％，同时血红蛋白减少，需要1 U 浓缩红细胞输血，这促使TXA输注增加至20mg/h，并使TEG正常化。在术后28天停止TXA治疗。在ECMO启动后35天成功进行双侧肺移植，并撤除ECMO治疗。通过体外循环（CPB）完成移植，并在手术切皮前以30mg/kg/h的速度开始连续输注ε-氨基己酸（ε-ACA），一直持续到到达重症监护室后4小时，符合作者中心的标准移植协议。术中TEG在整个过程中均显示正常的lysis30值。

讨论

ECMO支持的患者经常发生出血（26％-80％）。止血受到外源性抗凝治疗，消耗性凝血病和继纤维组织纤溶酶原激活剂（tPA）从血管内皮释放继发的纤溶作用的损害，并因诱导TPA从体外回路释放而加剧。尽管以前曾报道过ε-ACA治疗，但据作者所知，这是第一篇描述TXA在接受中央VA-ECMO治疗的成年患者中的使用的报告。此外，尽管以前曾使用TEG评估TXA的有效血浆浓度以预防体外纤维蛋白溶解，但该病例报告还是首次使用TEG指导ECMO支持的患者体内TXA剂量。在高纤溶的情况下，在难治性出血的情况下，TXA治疗的成功，成功地使TEG值正常化，止血迅速而持久地得到改善。

用TEG对全血进行即时床旁检验可对整个凝血级联反应进行全面评估，包括评估所有血浆和细胞成分以及纤维蛋白溶解的益处。使用TEG评估纤维蛋白溶解激活程度的能力有限，关于使用TEG指导抗纤溶剂给药的能力的共识仍然难以捉摸。尽管从创伤文献中推论得出，并且由于基线时观察到的患者间和试验间差异，其临床效用有所降低，但lysis30≥3％仍被认为是临床相关的高纤维蛋白溶解，预示着在不受控制的出血期间需要大量输血。在本病例中，该患者的lysis30增加了近7倍还多，促使TXA治疗完成了药物干预。

抗纤溶蛋白药物在纤溶途径过度活跃的情况下在临床上使用。TXA和ε-ACA是合成的赖氨酸类似物，它们与纤溶酶原竞争性结合并阻断纤溶酶原与纤维蛋白的相互作用，进而防止纤维蛋白凝块分解（图3）。在可逆地结合到纤溶酶原方面，TXA的效力比ε-ACA大7至10倍。在过去的20年中，TXA的超说明书用药已扩展到包括创伤和骨科手术。鉴于在CPB期间止血途径中发生的相似的复杂变化，包括加速的凝血酶生成和导致超纤溶状态的TPA分泌成倍地增加，在心脏手术期间使用TXA可能与ECMO时使用TXA最相关。据报道，在心脏外科手术期间，TXA治疗使异体输血的需求减少了25％至32％，不良后果无统计学差异，包括死亡，心肌梗死，中风，深静脉血栓形成，肺栓塞，和肾衰竭。

在该病例中，TXA的起始剂量采用保守策略，以平衡CPB期间已发表的TXA剂量报告与抗纤维蛋白溶解疗法通过纤溶酶介导的凝血酶原和血小板活化产生高凝性的潜在作用之间的平衡。国内共识指南对围手术期TXA剂量进行了进一步完善，适应肾功能，最终决定了1 g的负荷剂量，1.5mg/kg/h（125mg/h）的维持剂量。然后使用每日TEG值将输注速率滴定至抑制临床上显著的纤溶亢进所需的最低水平。

有趣的是，在开始TXA输注后，该患者需要进行最少的额外产品输注，从而降低了变态反应的风险。当他随后在第12天（POD 23）接受1 U浓缩红细胞时，他的抗纤维蛋白溶解输注剂量大大降低。每天监测TEG评估再次证明了纤溶亢进，这促使TXA剂量增加，并随后化解了纤溶亢进的实验室证据并同时改善了临床症状。因此，该病例表明，TEG可检测出ECMO支持的患者中临床上明显的纤溶亢进。这也表明，使用TEG指导治疗剂量调整时，可以滴定TXA的抗纤溶治疗效果。

直到最近，已发表的针对ECMO患者的抗纤维蛋白溶解药的使用仅限于预防性治疗，而不是针对活动性出血治疗，并且主要在儿科人群中进行。一项针对ε-ACA预防出血的多中心试验显示，接受ECMO的29例婴儿的出血并发症减少的趋势无明显趋势，而血栓并发症的发生率无差异。另一项针对298名接受ε-ACA的患者（n=431）的单中心试验显示，新生儿颅内出血的发生率没有差异，并且手术部位出血的发生率显着降低。另一项单中心研究比较了10例行先天性膈疝修复术时接受TXA治疗和ECMO辅助的新生儿与9例未接受TXA治疗的新生儿做历史对照。它显示出手术部位出血的明显减少（57mL v 390mL；p=0.005）和pRBC输血需求的显着减少（1.13 v 2.95mL/kg/h；p=0.03）。最近，Lotz等人报道称，对接受ECMO支持患者的出血，TXA的治疗效果为88％，其控制出血的疗效仅次于终止ECMO（有效率为93％）。此外，在4名成年ECMO患者出现难治性出血的系列病例接受ε-ACA治疗，进一步证明了抗纤溶剂治疗对ECMO相关出血的功效。

本病例报告通过增强TXA在高危患者人群中的疗效，同时提供了切实的证据表明治疗剂量调整可由TEG评估指导，从而增加了可用的文献。尽管ECMO出血的原因很多，但作者建议使用TEG作为诊断评估的一部分，评估接受ECMO的患者在出血期间的纤溶亢进，部分原因是它具有检测纤溶亢进的能力。作者还建议，通过每天进行TEG评估，可以通过常规监测来促进对纤溶亢进的早期识别。

结论

TEG用于确定接受VA-ECMO支持的患者出血和纤溶亢进的可治疗原因。使用TEG监测成功应用于治疗纤溶亢进的TXA剂量的谨慎滴定。重要的是，对于该患者，纤溶亢进的识别和治疗可以减少出血。随着体外生命支持适应症的增宽和接受度的扩大，TXA治疗在ECMO中的作用值得进一步研究。对于在纤溶亢进的临床环境中发生持续性难治性出血的患者，应考虑使用TEG评估指导TXA的治疗。

图1. 体外膜氧合过程。X轴显示术后的重要事件。y轴显示术后的纤维蛋白溶解和氨甲环酸剂量以及同种异体血制品输注的叠加图（即，标有刻度的方框的大小指示数量，方框中的数字指示血液制品的单位）。ECMO，体外膜肺氧合；FFP，新鲜冰冻血浆；lysis30，30分钟时纤维蛋白溶解的百分比；POD，术后天数；pRBC，浓缩红细胞；TXA，氨甲环酸；VA-ECMO，静脉动脉体外膜肺氧合；VV-ECMO，静脉静脉体外膜肺氧合。

图2. 血栓弹力图。（A）开始氨甲环酸治疗前 （B）氨甲环酸治疗两小时后，标记显示，lysis30从20.5％降低到1.5％。虚线表示正常（对照）组。K，时间：R时间终点至描记幅度达到20mm所需的时间。LY30.30分钟纤溶率；LY60，60分钟纤溶率，MA最大振幅，R时间：反应时间，TXA，氨甲环酸

图3. 纤维蛋白溶解的激活和抑制 (A) 正常激活 (B) 氨甲环酸的抑制作用。纤溶酶对纤维蛋白的赖氨酸受体结合位点被氨甲环酸占据，从而阻止受体与纤维蛋白单体的结合，进而稳定纤维蛋白的基质结构。氨甲环酸也是纤溶酶原激活的竞争性抑制剂，且浓度较高它是纤溶酶蛋白水解活性的非竞争性抑制剂。tPA，组织纤溶酶原激活剂；TXA 氨甲环酸。

评述

ECMO的出凝血问题一直是体外生命支持中的重要一环，尤其是接受外科手术后的ECMO支持患者，如何能做到有效抗凝，又能够最大限度的减少出血，是当今ECMO中研究的热点问题。本文介绍了在ECMO支持过程中使用氨甲环酸来减少出血，总体来说，目前为止的证据已经无可辩驳地证实了氨甲环酸用于出血性疾病治疗的地位：它能有效减少出血及输血率。目前对其在围手术期安全性的数据是可观的，但是对于那些存在血栓并发症风险的人群运用氨甲环酸仍然需要进一步的研究同时还需要进一步研究安全运用氨甲环酸的方式以及氨甲环酸的最低有效剂量。相比静脉运用氨甲环酸，局部运用是一种更好的方法，特别是考虑到减少血药浓度的方面。但是ECMO有其特殊性，不适合局部使用氨甲环酸，不过目前仍然需要足够有力的证据去证实它在ECMO支持中的安全性。与此同时，由于其经济性及临床有效性，目前总体上氨甲环酸的用量是不断增长的。

然而随着氨甲环酸应用的扩大将出现更多的新问题，因此必须继续评估氨甲环酸的风险与获益，尤其是对于那些存在不良事件风险的病例。为提供循证医学证据确保氨甲环酸的合理临床运用，对临床数据进行严格和频繁的重复评估至关紧要。