利奈唑胺与血小板de”爱恨情仇“

病例简介

患者为80岁老年男性，脑出血手术后，因反复肺部感染而长期住院。近一周发热、咳嗽加重，考虑肺部感染加重，予经验性头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，治疗3天仍发热，咳嗽无明显缓解，咳较多黄痰。

第4天痰培养报：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），仅对万古霉素、利奈唑胺敏感，综合分析考虑为MRSA肺炎。

患者为高龄合并肾功能不全（血肌酐为230mmol/L），而万古霉素存在一定的肾毒性，为安全起见而选用利奈唑胺。遂予利奈唑胺 600mg q12h，总疗程12天，期间患者热退，咳嗽咳痰好转，取得了满意的疗效。

但是出状况了，治疗后复查血常规患者血小板（PLT）计数明显下降，仅32×10⁹/L（参考范围为125~350×10⁹/L），而治疗前PLT是正常的（218×10⁹/L）。

Q：是什么原因导致了PLT减少？

回顾患者本次住院用药史，并无其它可引起PLT减少的药物，最大的嫌疑应是利奈唑胺。

查阅利奈唑胺说明书：

l 在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少）。

l 出现这些影响的风险似乎与疗程有关；

l 使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者；

l 血小板减少在严重肾功能不全（无论是否正在接受透析）患者中更常见。

Q：如何判定利奈唑胺诱导血小板减少症？

利奈唑胺诱导血小板减少症（linezolid induced thrombocytopenia，LIT)的判定标准为：用药前血小板计数正常(>100×10⁹/L)而用药后血小板计数<100×10⁹/L, 或用药前血小板计数<100×10⁹/L而用药后血小板计数低于用药前基线值的75%。

当然判断LIT还需要排除其它药物或疾病本身引起的血小板减少症。

Q：利奈唑胺引发血小板减少的发生机理？

有关利奈哩胺致血小板减少症的发生机制目前尚未完全明了，可能存在多种机制^[10]：

（1) 直接骨髓抑制影响巨核细胞的增殖与分化，抑制血小板生成；

（2) 影响细胞内活性氧水平，细胞产生氧化应激，导致细胞损伤，血小板生成减少；

（3) 影响MLC2的磷酸化水平，抑制血小板释放，导致血小板生成减少；

（4) 通过免疫介导反应增加了血小板清除。

Q：利奈唑胺剂量是否合适？

利奈唑胺说明书（2022年修订）：

l 无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量；

参照说明书剂量似乎合理，但是：

利奈唑胺治疗药物浓度监测与个体化用药专家共识（2022年）^[1]：

l 建议肾功能不全（非血透）患者，利奈唑胺推荐剂量为 300mg q12h（说明书常规剂量为 600mg q12h）；

对于肾功能不全患者，利奈唑胺说明书称不用减量，但专家共识建议减量，说明书与专家共识意见不统一，神仙打架，我们该听谁的？

当然是要让证据说话，谁有理听谁的！

Q：理由依据？

共识建议减量的依据：

对于肾功能正常患者，利奈唑胺约有30%经肾脏以原形排出，65%经非肾脏途径排泄 ^[2] ，而目前有诸多研究发现，肾功能不全时可出现利奈唑胺的过度暴露（overexposure）^[3][4][5][6]。

国内有研究发现基础肾功能（肌酐清除率）、利奈唑胺谷浓度、年龄和基础PLT是发生利奈唑胺诱发的血小板减少症（linezolid induced thrombocytopenia，LIT)的危险因素^[7]。

2021年有系统评价与meta分析发现肾功能不全与LIT密切相关，亚组分析提示同样使用常规剂量（600mg q12h）情况下，肾功能不全患者发生LIT的风险较高（校正后OR：2.69）^[8]。

目前诸多证据提示肾功能不全患者使用常规剂量，易导致利奈唑胺药物蓄积（过度暴露），增加LIT的风险。

说明书认为无需减量的依据：

主要基于一项临床研究，健康志愿者、中度肾功能不全、重度肾功能不全与血透患者共4组，每组n=6，分别予单剂利奈唑胺600mg口服，发现药代动力学并无明显差异^[9]。

本实验设计存在较大缺陷，如样本量、疗程等，未能体现肾功能不全与血透患者利奈唑胺真实的代谢情况，所以说明书存在一定局限性。

Q：如何预防LIT？

利奈唑胺是治疗MRSA肺炎的一线推荐用药之一，存在一定的不良反应风险，但并非洪水猛兽，合理使用是关键：

（1) 首先，根据LIT的风险因素，制定个体化的治疗方案，如患者治疗前基础PLT偏低，建议选择其它治疗MRSA的抗菌药，如万古霉素等。对于肾功能不全患者，建议按共识建议减量至300mg q12h，避免过长疗程；

（2) 利奈唑胺治疗期间密切监测PLT；

（3) 建议进行治疗性药物浓度监测（TDM），共识建议对危重患者、儿童、肾功能不全/肾功能亢进、肝硬化、老年人与肥胖等患者进行TDM，推荐目标谷浓度为2-7mg/L^[1]，以达到最佳有效性与最小血液毒性；

（4) LIT为可逆性的不良反应，关键是早期发现并及时停药，可采取输注PLT等措施。同时也应避免与诱导骨髓抑制的药物（如抗肿瘤药、免疫抑制剂等）合用。

总结

（1) 老年及肾功能不全患者使用利奈唑胺应合理减量，建议根据血药浓度调整剂量；

（2) 利奈唑胺使用期间且应密切监测血常规；

（3) 应尽量避免与其它诱导骨髓抑制的其他药物 (如抗肿瘤药、免疫抑制剂等)合用；

（4) 利奈唑胺致血小板减少症是可逆性的，早期发现及时停药是关键，必要时可输注血小板等治疗。

参考文献

1.   Lin B, Hu Y, Xu P, Xu T, Chen C, He L, et al. Expert consensus statement on therapeutic drug monitoring and individualization of linezolid. Front Public Health 2022;10:967311. doi: 10.3389/fpubh.2022.967311.

2.   Slatter JG, Stalker DJ, Feenstra KL, Welshman IR, Bruss JB, Sams JP, et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [(14)C]linezolid to healthy human subjects. Drug Metab Dispos 2001;29:1136–45.

3.   Pea F, Cojutti PG, Baraldo M. A 10-Year Experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Linezolid in a Hospital-wide Population of Patients Receiving Conventional Dosing: Is there Enough Evidence for Suggesting TDM in the Majority of Patients? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017;121:303–8. doi: 10.1111/bcpt.12797.

4.   Souza E, Crass RL, Felton J, Hanaya K, Pai MP. Accumulation of Major Linezolid Metabolites in Patients with Renal Impairment. Antimicrob Agents Chemother 2020;64:e00027-20. doi: 10.1128/AAC.00027-20.

5.   Fang J, Chen C, Wu Y, Zhang M, Zhang Y, Shi G, et al. Does the conventional dosage of linezolid necessitate therapeutic drug monitoring?—Experience from a prospective observational study. Ann Transl Med 2020;8:493–493. doi: 10.21037/atm.2020.03.207.

6.   Morata L, De La Calle C, Gómez-Cerquera JM, Manzanedo L, Casals G, Brunet M, et al. Risk factors associated with high linezolid trough plasma concentrations. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2016;17:1183–7. doi: 10.1080/14656566.2016.1182154.

7.   王斌霞, 段露芬, 陆件, 庄智伟, 袁云龙, 吴晶, et al. 利奈唑胺诱导血小板减少症的危险因素及其预警价值分析. 药物不良反应杂志 2022;24:185–91.

8.   Shi C, Xia J, Ye J, Xie Y, Jin W, Zhang W, et al. Effect of renal function on the risk of thrombocytopaenia in patients receiving linezolid therapy: A systematic review and meta‐analysis. Brit J Clinical Pharma 2022;88:464–75. doi: 10.1111/bcp.14965.

9.   Brier ME, Stalker DJ, Aronoff GR, Batts DH, Ryan KK, O’Grady M, et al. Pharmacokinetics of Linezolid in Subjects with Renal Dysfunction. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2775–80. doi: 10.1128/AAC.47.9.2775-2780.2003.

10. 窦林杰, 韩欣妍, 董海燕. 利奈唑胺致血小板减少症研究进展. 中国感染与化疗杂志 2019;19:96–100.