雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的临床特征及中药用药分析：基于真实世

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤［1］，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的68%，内分泌治疗是此类乳腺癌的主要治疗方法。内分泌治疗可降低体内雌激素水平，剥夺雌激素保护心血管的作用，从而影响患者的血脂水平［2］，导致心血管疾病的发生率升高。由于目前推荐的内分泌治疗时间≥5年，越来越多的人开始关注内分泌治疗导致的脂代谢异常［3］。目前针对该疾病的首选药物是他汀类药物，但是胃肠道反应、转氨酶升高等不良反应降低了患者的生活质量［4］。中药在治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症方面有其特有的优势，能够降低心血管疾病的发生率，提高患者的治疗依从性。本研究基于山东省中医院科研大数据搜索平台，通过分析真实世界中238例接受内分泌治疗的ER阳性乳腺癌患者的相关临床资料，了解ER阳性乳腺癌患者高脂血症的临床特征及内分泌治疗药物对其血脂水平的影响，探讨中药处方用药规律，以期为临床治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1　资料来源　本研究所用资料来源于山东省中医院科研大数据搜索平台，选取2012年1月—2022年3月在山东中医药大学附属医院乳腺甲状腺外科接受内分泌治疗的乳腺癌患者238例为研究对象。纳入标准：（1）明确诊断为ER阳性乳腺癌；（2）接受3个月及以上内分泌治疗；（3）规范随诊；（4）病例资料完整。排除标准：（1）病例资料不完整；（2）基线血脂异常；（3）同时服用其他引起血脂异常的药物。终止标准：疾病进展和/或采用其他治疗。本研究已通过山东中医药大学附属医院伦理委员会审批，批件号：（2023）伦审第（079）号-KY，并已豁免患者知情同意。

1.2　研究方法　通过科研大数据搜索平台导出数据，以患者姓名为行变量，患者的具体信息为列变量，包括患者的年龄、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、内分泌治疗药物，建立患者临床资料的数据表1。以患者姓名为行变量，收集中药的具体用药，建立患者的数据表2。根据第五版《中药学》［5］中的相关内容，将高频药物的四气、五味、归经、功效经行归类标注。使用中医传承辅助平台“方剂分析”对导出的处方进行频次、四气、五味、归经、用药规律的分析，通过“新方分析”获取新处方。

1.3　分组　依据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》［6］，将血脂水平的升高分为边缘升高和升高，TC、TG、LDL中任意一项高于参考范围上限均可诊断为高脂血症，分为高胆固醇血症（TC≥5.2 mmol/L且TG<1.7 mmol/L）、高甘油三酯血症（TG≥1.7 mmol/L且TC<5.2 mmol/L）和混合型高脂血症（TG≥1.7 mmol/L且TC≥5.2 mmol/L）。根据内分泌治疗期血脂水平将基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者分为血脂正常组和血脂异常组。

1.4　统计学方法　采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，患者临床特征采用描述性分析和基线分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验（有序等级资料）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般资料　238例ER阳性乳腺癌患者中基线血脂正常的患者97例（40.8%），基线血脂异常的患者141例（59.2%）。238例ER阳性乳腺癌患者的年龄为28~87岁，中位年龄为54.0（46.0，63.8）岁，其中48~57岁年龄段患者人数最多为70例（29.4%）；住院次数为2~30次，中位住院次数为3次。而97例基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者的年龄为28~79岁，中位年龄为50.0（42.0，62.0）岁，其中48~57岁年龄段患者人数最多，为29例（29.9%），见表1。

2.2　基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期血脂变化情况　由于纳入的基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者在内分泌治疗期回访次数不等，且在内分泌治疗期患高脂血症的年龄及种类各不相同，所以将这97例基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者每次回访均纳入研究，共得到374人次信息。97例基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者在规范化的内分泌治疗中42例（回访205人次）出现血脂异常（血脂异常组），其余55例（169人次）患者血脂保持在参考范围内（血脂正常组）。

2.2.1　基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者年龄分布　基线血脂正常的97例ER乳腺癌患者内分泌治疗期血脂正常组与血脂异常组各年龄段的人次分布情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期血脂异常的高发年龄为41~60岁，51~60岁年龄段发病人次最多，为77人次（37.6%）。

2.2.2　基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者药物种类比较　总结数据库中的信息发现，ER阳性乳腺癌患者接受的内分泌治疗共有6种，分别为枸橼酸托瑞米芬片、枸橼酸托瑞米芬片+卵巢功能去势（OFS）药物、来曲唑片、来曲唑片+OFS药物、依西美坦片、依西美坦片+OFS药物。血脂异常组中接受依西美坦治疗86人次，占比最高，为42.0%。血脂正常组与血脂异常组各药物种类分布情况比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3　基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症种类分布情况

2.3.1　高脂血症种类　对42例（回访205人次）基线血脂正常的ER阳性乳腺癌患者在规范化内分泌治疗过程中出现的血脂异常种类进行归类，其中107人次出现血脂异常（99人次出现高脂血症；8人次为LDL升高）。高脂血症种类占比：高胆固醇血症49.5%（49/99），接近患病人次的半数；高甘油三酯血症27.3%（27/99）；混合型高脂血症23.2（23/99）。

2.3.2　不同高脂血症患者年龄比较　49人次高胆固醇血症患者的中位年龄为49.0（43.0，67.0）岁，27人次高甘油三酯血症患者的中位年龄为53.0（51.0，55.0）岁，23人次混合型高脂血症患者的中位年龄为58.0（54.0，59.0）岁；三种高脂血症患者的年龄比较，差异无统计学意义（Z=3.673，P=0.159）。

2.3.3　不同高脂血症患者药物种类比较　进一步做内分泌治疗药物种类在高脂血症种类方面分布的多重比较，由于理论频数<5的单元格大于20%，采用Fisher's精确检验，为降低I型错误的发生风险，使用Bonferroni调整后的α水平汇报组间比较的结果，结果显示，不同高脂血症患者药物种类比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中高甘油三酯血症患者服用来曲唑+OFS药物的比例高于高胆固醇血症和混合型高脂血症，差异有统计学意义（P<0.05）；混合型高脂血症患者服用依西美坦的比例高于高胆固醇血症和高甘油三酯血症，差异有统计学意义（P<0.05）；高胆固醇血症患者服用依西美坦+OFS药物的比例高于高甘油三酯血症和混合型高脂血症，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4　高脂血症患者中药处方的用药特征和规律　中药处方总计为189种中药，用药总频次为8 820次，将前25位高频药物（频次≥100次）纳入分析。用药频次最高的为甘草（408次），其次是黄芪、茯苓、当归、党参等，见表5。

2.4.1　高频药物功效分类分析　中医临床治疗ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症使用补气药1 558次，使用频率最高为22.6%，其次为利水渗湿药、活血化瘀药、清热药等，见表6。

2.4.2　四气、五味、归经特点分析　大数据平台收集的中药归经主要分布在脾、肺、肝、心、胃、肾经，药性主要为寒、平、温，药味主要为甘、苦、辛，可视化分析见图1。

2.4.3　中药组合及用药关联规则分析　通过关联规则挖掘功能分析药物组合及用药关联规则，将支持度数量设置为291，并按照频次将药物组合排序，其中“黄芪-甘草”“甘草-茯苓”“黄芪-茯苓”组合频次较多，见表7。将置信度设置为0.99，得到治疗ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症关联规则药对42个，其中甘草与其他中药关联度最高，规则网络图见图2。

2.4.4　基于复杂系统熵聚类的药物核心组方分析　通过新方分析功能，将相关度设置为5，惩罚度设置为2，通过复杂系统熵聚类的分析，得到6个核心药物组合（表8）及3个新处方（表9），新处方网络图见图3。

3　讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而ER阳性乳腺癌占全部乳腺癌的68%［7］，规范化的内分泌治疗是ER阳性乳腺癌患者治疗中不可缺少的一部。内分泌治疗药物分为选择性ER调节剂、芳香化酶抑制剂（AIs）和OFS药物。选择性ER调节剂包括他莫昔芬、托瑞米芬，AIs包括甾体类的来曲唑、阿那曲唑和非甾体类的依西美坦，OFS的代表药物有戈舍瑞林和亮丙瑞林。绝经后ER阳性乳腺癌患者越来越多的应用第三代AIs作为内分泌治疗的药物，芳香化酶活性的抑制导致雌激素水平的大幅降低，出现血脂异常，降低患者治疗依从性，影响乳腺癌的预后。

3.1　年龄与ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的关系　本研究发现，ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的高发年龄为51~60岁，内分泌治疗在抑制乳腺癌复发转移的同时，使患者机体内的雌激素水平绝对或相对减少，导致脂质代谢紊乱［8］。且研究显示，雌激素对人体血脂有保护作用，雌激素水平与LDL水平呈负相关［9］。51~60岁的患者机体代谢能力较弱，在内分泌治疗中更易受到药物的影响，血脂更易发生改变。赵士伟等［10］研究发现≥60岁的绝经后ER阳性乳腺癌患者在全程规范化内分泌治疗过程中更易发生血脂异常，这可能与样本间的差异及样本量有关。

3.2　内分泌治疗药物与ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的关系　本研究发现，高甘油三酯血症患者服用来曲唑+OFS药物的比例高于高胆固醇血症和混合型高脂血症，混合型高脂血症患者服用依西美坦的比例高于高胆固醇血症和高甘油三酯血症，高胆固醇血症患者服用依西美坦+OFS药物的比例高于高甘油三酯血症和混合型高脂血症，推测这与内分泌药物的种类有关。BELL等［11］研究发现，依西美坦能够降低TC和TG，而来曲唑可以升高TC和LDL。本研究观察到的结果与之不符，可能是因为研究设计不同以及与样本间的群体差异有关。

张华等［12］发现长期服用阿那曲唑的患者体内TC、LDL、瘦素（LPN）水平显著升高，血清脂联素（APN）水平明显降低，TG则无明显变化。来曲唑和依西美坦均是AIs类药物，依西美坦的代谢产物17-羟基依西美坦可以通过与雄激素受体结合而引起雄激素效应，这可能是依西美坦降低高密度脂蛋白的原因，而来曲唑不能产生雄激素样代谢物［13］。

3.3　高血脂增加乳腺癌发病及复发转移的风险　胆固醇是类固醇激素的前提，高血脂有影响乳腺癌发生、发展的危险［14］。胆固醇在芳香化酶的作用下可以转化成雌、孕激素，促进ER阳性乳腺癌的细胞增殖［15］。研究发现，高胆固醇饮食能够促进MMTV-PyMT小鼠的肿瘤转移［16］。卜寒莉等［17］对632例乳腺癌患者进行了至少3年的随访，发现高脂血症是乳腺癌患者疾病进展的独立危险因素。ALIKHANI等［18］的研究发现，PI3K抑制剂BKM120可以减缓血脂异常导致的肿瘤的生长和转移，将血脂异常与乳腺肿瘤细胞的PI3K/Akt联系起来。27-羟基胆固醇（27-OHC）是胆固醇的一种初级代谢产物，可以作为内源性选择性ER调节剂刺激ER阳性乳腺癌细胞的增殖［19］。

3.4　中医药能够有效改善ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症　乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症在中医里没有明确的病名，属于“痰浊”“血瘀”的范畴［20］。中医认为高脂血症的病位在脾，病机是脾虚失运而致痰浊内生。二者之间互相影响，脾主运化，上输于肺，下输于肾，脾失运化则水湿凝聚成痰；痰浊作为病理产物存于体内，又会阻碍气机的运行，阻滞中焦，困顿脾胃［21］。本研究发现临床上常采用健脾化痰、益气和中的治法，中药以补气药使用频率最高（22.6%），如甘草、黄芪、党参、太子参、白术，黄芪-甘草是治疗本病应用最多的药对，脾气得健则气血津液运化有力；其次是利水渗湿药（13.59%），如茯苓、薏苡仁、猪苓，正如《丹溪心法》曰：“治痰法，实脾土，燥痰湿，是治其本也。”

综上，ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的高发年龄为51~60岁，以高胆固醇血症最为多见。ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的病位在脾，病机为脾失健运，痰浊内生，用药主要为健脾祛湿、益气和中之品。本研究为全面认识内分泌治疗期高脂血症，临床上进一步的精准治疗、有效防控提供了数据支持。本研究的不足之处在于缺乏对门诊病例的分析，在内分泌治疗高脂血症的临床特征分析上，还需要门诊和住院病例相结合的进一步研究。

本文无利益冲突。

参考文献略

【引用本文】　刘炳蔚，王静，乔雪，等. 雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗期高脂血症的临床特征及中药用药分析：基于真实世界研究［J］. 中国全科医学，2023，26（36）：4558-4564. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0136.