儿童原发性干燥综合征诊治进展

干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种系统性疾病，自身免疫和慢性炎症是其核心特征。SS主要累及外分泌腺，腺体外病变亦常见，也曾被称为自身免疫性外分泌腺病或自身免疫性上皮炎，上皮炎强调受累的腺体广泛存在活化的上皮细胞。原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，pSS）是指无其他结缔组织病背景的干燥综合征。当存在皮疹、关节炎、白细胞减少等与狼疮重叠的特点时，区分原发性和继发性最为困难；此时的“原发性”或“继发性”体现的是一种倾向性，或将干燥表现与这些表现视为整体，亦或分开看待［1］。成人研究表明，pSS的临床和免疫表型可能存在地区差异，我国口眼干燥的发生率低于欧美，而抗核抗体和抗SSA/SSB抗体的阳性率更高［2］。儿童期诊断的pSS约占1.3%，且口眼干燥症状不易被察觉，年龄越小，阳性比例越低［3］；加之成人标准用于儿童pSS诊断时的效能不理想，通过这些标准在儿童群体中识别“潜在”病人或进行诊断存在一定挑战。

1　pSS的发病机制

pSS发病机制复杂，涉及基因背景、表观遗传学、环境因素、固有免疫和适应性免疫应答异常、腺体上皮细胞活化及其与免疫细胞间的相互作用等。现已鉴定出21个pSS的易感基因，其中，已证实的与中国人群有关的基因包括HLA、STAT4、TNFAIP3、GTF21RD1-NCF1和IKZF1［4］。表观遗传学研究在T细胞、B细胞、全血细胞和唾液腺上皮细胞中均发现了低甲基化的干扰素（IFN）诱导基因，且在抗SSA/SSB抗体阳性的患者中更为明显［5-6］。这可能与IFN和活性氧介导的JAK-STAT通路的活化以及TET3的高表达有关［7］。这些研究从表观遗传学层面进一步揭示IFN信号的作用机制，最近一项研究提出基于表观遗传学的IFN评分分类pSS的方法［8］。有研究提出，IFN-α可能是导致pSS的始动因素［9］。自身抗体是pSS的特征性表现之一，但其具体的致病机制仍不明确。腺体上皮细胞既是免疫反应的参与者，也是受害者。虽然活检示浸润的细胞绝大多数是T细胞和B细胞，但上皮细胞内固有免疫信号异常是导致后续适应性免疫应答的重要因素［10］。自噬增加和凋亡减少可能是促使上皮细胞活化的机制之一［11］。机制研究推动了诊断和治疗的进展，近年有多项研究尝试探索新的生物学标志物或基于不同机制治疗pSS。

2　pSS的诊断

SS的定义源于最初对疾病的描述，角结膜干燥、口干燥、泪腺或唾液腺肿大是这些患者的临床特征，“淋巴成分”浸润和上皮增生是其病理特点，美国国立卫生研究院（NIH）干燥综合征研究组在随后的研究中发现了针对Ro/La抗原的抗体。所以分类标准也主要是围绕腺体受累证据、病理特点和自身抗体而制定。广为熟知的是2002年的美欧共识（AECG）分类标准、2012年的美国风湿病学会（ACR）分类标准、2016年的ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准，3个标准均包含唇线活检、眼表染色和抗SSA抗体（表1）。对于儿童pSS，应用较多的是2002 AECG标准和2016 ACR/EULAR标准。然而，这些标准的适用性并不理想；其一，儿童pSS口眼干燥症状不如成人常见；其二，诊断性检查的参考范围源于成人研究；其三，儿科患者难以配合标准中的一些诊断性检查［12］。

2016年ACR-EULAR标准将SS疾病活动指数（ESSDAI）列为纳入标准之一，并赋予“抗SSA抗体阳性”较高的权重，在成人pSS的诊断中展现出较理想的敏感性和特异性［13］。这虽然有利于儿科医生对pSS的识别，但其诊断效能仍不理想［14］。研究发现，儿童期腮腺造影、唾液腺超声和唾液腺放射性核素的阳性率高于全唾液流率，遗憾的是，这些检查在儿童中的使用率较低［3， 12， 14］。

尚有待于验证的诊断方法包括Bartůnková等提出的儿童pSS诊断建议、日本儿童SS研究小组［15］提出的儿童SS诊断指导（以下简称“日本标准”，见表2~表7）、以及Vivino等［16］提出的临床诊断方法（表8）。日本标准先通过一些具有提示意义的症状、体征及实验室检查识别出“潜在”的患者，随后根据血清免疫学特点、唾液腺和泪腺功能计分，从而将儿童SS分为“definite（明确的）”、“probable（很可能的）”和“possible（可能的）”3类。此标准并未给出“原发性”的定义和诊断，操作繁琐，不易于临床实践。

日本标准的具体流程如下：如果出现表2中的临床或实验室表现，在除外疾病的同时（表3），完善血清免疫学检查（表4），若怀疑SS，应评估是否腺体受累（表5和表6），并计分，根据分值将SS分为“definite”、“probable”和“possible”3类（表7）。

3　pSS的影像学和生物标志物

3.1　影像学　用于pSS的影像学技术包括唾液腺超声、磁共振成像（MRI）、核医学技术、唾液腺造影、唾液腺内镜、X射线计算机断层成像（CT）等［17］。

唾液腺超声（SGUS）是现今诊断SS的常用技术，SGUS的加入可以提高2016 ACR/EULAR分类标准的敏感性［18］。并且SGUS无放射性、非侵入性、价格低廉、方便易行，其用于儿童的优势显而易见。最近研究发现，96%儿童的腺体实质呈现不均匀回声，可见低回声病变，3例恶性病变患儿的Hocevar评分分别为40，33，28［19］；有SGUS表现的患儿的唾液流率更低、自身抗体阳性率更高［20］。SGUS评分方法众多，选择哪种方法还未达成共识。另一个问题是SGUS使用主观计分法，不易与组织病理学或其他检查建立客观相关性。HarmonicSS是一个由欧盟支持的多中心项目，正在尝试将人工智能应用于分析SGUS图像［21］。其他可能有应用前景的超声技术包括弹性成像、超声引导下主要唾液腺穿刺活检等。

MRI与SGUS的诊断一致性较好，但并不优于SGUS［22］。核医学技术可以获取全身成像，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）在判断疾病活动性和对pSS相关淋巴瘤分期方面更具优势。最近一项研究纳入48例pSS患者，使用99mTc-白细胞介素（IL）2作为示踪剂，发现疾病组的摄取值显著高于对照组，在新诊断者中更为明显，并且摄取值与组织学评分呈正相关［23］。已有适用于PET系统的IL-2示踪剂，但尚无相关研究。唾液腺造影、唾液腺内镜、CT等因为种种原因，现已很少应用。

3.2　生物标志物　过去的几十年已发现多种生物标志物［13， 24-28］，一些标志物可能与特定疾病状态有关（表9），但临床实用性及诊断效能还不清楚。HarmonicSS队列已纳入7000余例pSS患者，正在进行新标志物的探索和验证［29］。最近有2项研究使用临床常用实验室检查诊断pSS和判断疾病活动度［30-31］，这些标志物的优势是临床易获得、实用性强、经济成本低，但进一步验证是必要的。应用单分子阵列技术检测IFN-2α与ISG有较好的相关性，该研究提出或许IFN-2α可以作为评估pSS中1型IFN通路的替代手段［32］。

在儿童pSS研究中，抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗SSA/SSB抗体这些传统自身抗体的诊断效能优于其他自身抗体（如抗SP1/CA6/PSP抗体等），以ANA的敏感性最高（69.2%），抗SSA/SSB抗体和RF的特异性约95%；抗CA6-IgA抗体的特异度最高（97.4%），但敏感度仅为7.4%［33］。Gomez等［34］在儿童pSS患者唾液中鉴定出43个标志物，其中8个此前未曾报道，分别是CALCA、CCL1、CCL8、CCL26、GDF2、IL-2RA、MIA、ULBP2。

4　pSS的治疗

目前罕有儿童pSS的临床注册研究，以致于无法形成标准化的治疗方案，治疗决策主要取决于受累器官和儿童风湿科医生对病情的判断。据调查，治疗儿童SS最常用的药物是羟氯喹、糖皮质激素、甲氨蝶呤、利妥昔单抗和霉酚酸酯［12］。最近Doolan等［35］总结了现有报道记载的治疗药物（图1），证据质量较低，主要来源于病例报告。诸多靶向药物已在成人中开展临床研究（表10），如靶向B细胞、激酶、促炎因子、共刺激信号药物等。

4.1　靶向B细胞药物　利妥昔单抗（RTX）是最先纳入研究的抗B细胞药物，临床研究结果不完全一致。两项大型随机对照研究（RCT）指出，RTX无法明显改善干燥、乏力、疼痛等症状或降低疾病活动度［36-37］。2019年EULAR建议将RTX列为严重皮肤血管炎、多神经炎、严重肾脏病变、严重溶血性贫血的二线治疗，以及急性腺体病变、严重关节炎、严重间质性肺病、中枢神经系统血管炎、视神经脊髓谱系疾病（NMOSD）的抢救性治疗措施。ocrelizumab、ofatumumab、obinutuzumab等新一代抗CD20药物对与pSS相关的精神症状、冷球蛋白性血管炎和淋巴瘤可能有一定效果［38-39］，尚未检索到相关临床注册研究。

在一项关于贝利尤单抗的Ⅱ期开放标签研究中，60%受试者达到主要终点，并且干燥症状、乏力、疼痛、疾病活动度以及患者报告指数（ESSPRI）均有改善［40］。2022年底，Mariette等［41］发现，皮下注射贝利尤单抗联合RTX可以有效降低疾病活动度；另外，相比于贝利尤单抗和RTX单药治疗，联合用药并未增加不良事件发生率，并且可以进一步清除主要唾液腺中的B细胞。ianalumab是靶向BAFF受体的全人源化单克隆抗体，IIa期研究纳入27例pSS患者，Ⅱb期RCT纳入190例pSS患者，均显示了良好的安全性和耐受性，ESSDAI也有显著改善［42-43］。泰它西普是我国自主研发的靶向BLyS/APRIL的药物。TACI主要表达于B细胞表面，属TNF受体家族，可以识别BAFF和APRIL，负责调控非T细胞依赖的B细胞活化和抗体应答。Ⅱ期研究纳入42例pSS患者，结果尚未公布，Ⅲ期研究已注册，还未招募。tibulizumab是一种IgG-scFv结构的四价双特异性抗体，可以同时靶向BAFF和IL-17A。在动物模型中［44］，tibulizumab呈现出对B细胞发育和存活的抑制作用，关于干燥综合征的I期研究已完成，尚无结果发表，Ⅱ期和Ⅲ期注册研究被撤回。

4.2　靶向激酶药物　Janus酪氨酸激酶（JAK）是JAK-STAT通路中的关键分子，成员包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，IFN、IL-6、IL-2、IL-12等多种炎症因子受体的胞内段均有JAK的结合位点。Barrera等［45］发现，pSS患者唇线上皮细胞内低表达的ATG5可能导致JAK-STAT通路活化，而使用托法替布可以缓解炎症。关于托法替布的RCT正在招募中。另外一项研究发现巴瑞替尼可以抑制唾液腺导管细胞表达CXCL10［46］，提示巴瑞替尼潜在的治疗作用，但尚无发表的临床注册研究结果。非戈替尼是JAK1的选择性抑制剂，RCT未能达到主要终点［47］；同一研究中还包括lanraplenib和tirabrutinib，分别为SYK和BTK的抑制剂，也未能达到主要终点。能够证实靶向BTK、PI3Kδ、SIK药物有效的数据十分有限，并且这些药物的不良事件的发生率也较高。

4.3　靶向促炎因子药物　anifrolumab是靶向1型干扰素受体的人源化单克隆抗体，一项预期24周的Ⅱ期RCT正在招募中。有病例报告指出托珠单抗可能对难治性pSS有效，尤其是神经症状，但一项包含11例pSS患者的Ⅱ期RCT结果显示，与安慰剂相比，托珠单抗不会有效改善系统受累严重程度和症状［48］。乌司奴单抗是一种全人源化的IgG1κ单克隆抗体，可结合IL-12和IL-23的p40亚单位，临床注册研究已完成，结果尚未发表。baminercept、阿那白滞素的临床研究均未达到主要终点［49-50］。

4.4　靶向共刺激信号药物　iscalimab是一种靶向CD40的全人源化单克隆抗体，可以阻止CD40与其配体（即CD40L）结合，从而抑制T细胞依赖性抗体应答、B细胞的分化以及生发中心的形成，提示阻断CD40-CD40L通路具有潜在的应用前景。Ⅱ期RCT发现，相比于安慰剂组，静脉用iscalimab可以显著降低ESSDAI，初步表明iscalimab的有效性［51］。还有2项关于iscalimab以及2项关于阻断CD40L药物（SAR441344，VIB4920）的临床注册研究尚未完成。

早期开放标签研究提示阿巴西普可以改善干燥及系统性症状，但随后的2项Ⅲ期RCT并未达到主要终点，ESSDAI无显著改善［52-53］。后续开放标签扩展研究发现，受试者在48周时的症状、辅助检查和ESSDAI较基线时和24周时改善［54］。

2019ACR年会收录了关于Prezalumab研究的摘要，表明靶向ICOSL的单克隆抗体可能无效［55］。由于未招募足够的患者，靶向CD28治疗的临床研究已终止。ALPN-101可以同时拮抗CD28和ICOS，动物模型研究和体外试验提示其可能有效［56］，但目前尚无与pSS有关的临床注册研究。

4.5　其他药物　S95011的靶点为CD127，临床研究尚未招募。RNA酶（RNase）活性参与调节1型干扰素信号，RSLV-132是一种RNA酶Fc融合蛋白，可以加速RNA降解，避免RNA蓄积。一项包含30例受试者的Ⅱ期RCT结果提示［57］，RNA酶可能有助于改善患者的疲劳症状；出乎意料的是，该研究发现RSLV-132导致IFN诱导基因的表达增加，而非降低。RO5459072作用靶点为组织蛋白酶S，II期RCT未发现治疗组与安慰剂组的显著差异。Nipocalimab是全人源去糖基化的抗FcRn单克隆抗体，通过阻止IgG再循环降低IgG水平（包括自身抗体）；有望成为治疗自身免疫性疾病的新兴药物，已有包括pSS在内的多项临床注册研究。

5　结语

时至今日，仍缺少系统的儿童pSS诊治体系，多参考成人标准和治疗指南。SGUS或可提升临床诊断效率，但需要有经验的超声科医生配合。目前对于有疑问的病例，儿童风湿科医生的判断仍应作为诊断的金标准。当遇到无法解释的干燥症状或腺体外表现时，应考虑到pSS，通过评估腺体功能、脏器损伤，以及寻找免疫学和组织病理学证据进行诊断和鉴别诊断。关于儿童pSS治疗的临床研究匮乏，治疗有效的证据等级仍然很低，临床医生需根据具体病情制定治疗策略。我国和美国食品药品监督管理局、欧洲药物管理局尚未批准任何生物制剂治疗pSS。Ianalumab、泰它西普等新型抗B细胞药物、JAK抑制剂、抗CD40-CD40L药物以及抗FcRn单抗具有潜在的应用前景，需要进一步研究确定其有效性和安全性。