CRRT枸橼酸抗凝，怀才不遇抑或败絮其中？

CRRT枸橼酸抗凝，好是好，KDIGO指南推荐，各大Meta分析加持，滤器寿命那不是一般的长，肝素都看不到它的尾灯，可谓抗凝界最亮的崽。但临床CRRT真实抗凝现状反应了我们身体行动的诚实：枸橼酸抗凝还是麻烦了点，肝素给我用起来。这是为啥？冒着出血风险也要用？肝素用不了让滤器“裸奔”？枸橼酸抗凝到底是怀才不遇、暴殄天物抑或金玉其外、败絮其中？今天来为枸橼酸抗凝正正名，板砖或许也会来，小编已做好接砖准备。

枸橼酸抗凝易致代谢性碱中毒风险？

低碱基置换液 + 枸橼酸钠血滤置换液（低浓度）：减少代谢性碱中毒

应用RCA CRRT时，枸橼酸盐的代谢会产生额外的HCO₃⁻，常常导致代谢性碱中毒，尤其是与较高浓度的碳酸氢盐置换液联合使用时。因此，降低透析液和置换液的碱基是国内共识推荐的处理建议之一^[1,2,3]。

Kielburgers 等人的研究显示，在进行RCA 连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）时，使用低碳酸氢盐（HCO₃^-）置换液可以纠正代谢性碱中毒^[3]。该项回顾性-比较研究，首次评估了在接受RCA CVVH的急性肾损伤伴碱中毒的危重症患者中，从高碳酸氢盐换为低碳酸氢盐置换液的有效性。研究共纳入了153例患者，采用在滤器前输注枸橼酸盐置换液（枸橼酸根18mmol/L），联合使用较高碱基置换液（HCO₃^- 30mmol/L）。期间有45例患者尽管调整了枸橼酸盐剂量和血液流速，但其血HCO₃^-浓度仍然≥26 mmol/L，因而更换为低碱基置换液（HCO₃^- 22mmol/L）。更换后患者血清HCO₃^-浓度在24h内从27.7 mmol/L（IQR 26.9-28.9）显著下降至25.8 mmol/L（IQR 24.6-27.7）（P < 0.001）；剩余碱（BE）在24h内从4.0 mmol/L（IQR 3.1-5.1）显著下降至1.8 mmol/L（IQR 0.2-3.4）（P < 0.001）；HCO₃^-和BE的浓度从第24h起维持稳定，直至观察结束（更换置换液后72h）（P = 0.225）（图 1）^[3]。

图 1 Phoxilium^®更换为Biphozyl^®前后±72h期间内的HCO₃⁻和剩余碱（BE）水平变化^[3]

Lenga等人的另一项在加拿大某大型医院的重症监护室（拥有26张床位）中进行的单中心、回顾性、队列研究，比较了一种创新的Flexitrate RCA方案与传统RCA（tRCA）和肝素抗凝方案在接受CVVHDF患者中的应用。Flexitrate RCA方案为：滤器后使用低碱基置换液；以前稀释模式使用0.5%枸橼酸盐抗凝（枸橼酸根18mmol/L）。tRCA方案为：使用4%枸橼酸钠溶液，配合较高碱基置换液后稀释使用。2016-10月至2017-3月，该医院采用Flexitrate方案作为CRRT的首选抗凝方式，取代了之前使用4%枸橼酸三钠的RCA方案，进行为期6个月的研究。研究所纳入的53例患者接受了80次透析（Flexitrate=2852 h，tRCA=3580 h，肝素=2026 h）。结果显示，与tRCA相比，Flexitrate RCA方案提供了更好的代谢控制，显著减少了碱中毒的发生：血清碳酸氢盐水平超过 26mmol/L 和 30mmol/L的时间明显较少（图 2）^[4]。

图 2 使用Flexitrate新型RCA、tRCA和肝素抗凝方案进行CVVHDF的代谢控制比较^[4]

担心枸橼酸蓄积和代谢性酸中毒？

低剂量枸橼酸钠血滤置换液：减少代谢性酸中毒和枸橼酸蓄积

枸橼酸通过肝脏、肌肉、肾脏代谢，在有氧代谢情况下，枸橼酸进入体内在肝脏经过三羧酸循环，最终代谢为二氧化碳和水，1分子枸橼酸盐代谢产生3分子碳酸氢根^[5]。因此，在肝功能受损、严重低氧血症、循环衰竭等情况下可发生枸橼酸代谢减少、枸橼酸蓄积和代谢性酸中毒，并伴有离子钙水平下降而总钙水平增加。总钙/离子钙 > 2.5提示枸橼酸蓄积，调整措施有减少血流量及枸橼酸盐用量等，以增加枸橼酸钙清除或减少剂量^[1]。

Morabito等人在40例行CRRT的心脏手术患者中，评估了低剂量枸橼酸盐局部抗凝对酸-碱状态和磷补充需求的影响^[6]。为了进一步完善常规RCA-CVVH方案（12 mmol/L枸橼酸盐，HCO₃^- 32 mmol/L置换液）（方案A），以及预防CRRT相关的低磷血症，研究者引入了一种新型的RCA-CVVHDF方案（方案B），即：将18 mmol/L枸橼酸盐溶液与含磷透析/置换液（HCO₃^- 30 mmol/L, 磷1.2）相结合。使用低剂量枸橼酸（2.5-3 mmol/L）和高于通常目标回路- Ca²⁺浓度（≤ 0.5 mmol/l）。结果显示，无论采用何种RCA-CRRT方案，均未观察到可能与枸橼酸盐代谢不足有关的代谢性酸中毒发生，总钙/离子钙比值始终低于公认阈值 2.5^[6]。方案B对酸碱状态的控制更为充分，且无需进行额外干预。如表 1所示，方案A组中有90%的患者需要额外补充碳酸氢盐（6±6.4 mmol/h）；方案B组无需额外干预即可确保适当的酸碱平衡：pH值7.43（7.40-7.46），碳酸氢盐25.3（23.8-26.6）mmol/L，BE 0.9（-0.8至+2.4）^[6]。

表 1 RCA-CRRT期间的实验室变量和补充需求^[6]

枸橼酸抗凝高钠血症如何破解？

生理浓度钠离子前后置换液 +枸橼酸钠血滤置换液：减少高钠血症

原则上，置换液所含的溶质成份应与人体生理浓度接近^[7]。临床上常用的枸橼酸盐包括4% 枸橼酸钠或2.2% ACD-A，其钠浓度分别为408 mmol/L 和224 mmol/L，因此对应的置换液和透析液需降低碱基和钠浓度来补偿枸橼酸的高碱和高钠负荷^[1]。

Tolwani 等人的研究发现，采用浓度稀释过的枸橼酸盐溶液以及前后置换液均为生理浓度钠离子的溶液，可有效避免明显的低钠或高钠的问题^[8]。该项前瞻性研究评估了采用标准化的碳酸氢盐型透析液、系统钙输注以及两种不同的枸橼酸三钠置换液（0.67%和0.5%）进行CVVH评估在危重症急性肾衰患者中的安全性和有效性^[8]。由于在该项研究中所采用的前后置换液/透析液均为生理浓度钠离子（140 mmol/L），因此避免了明显的低钠或高钠问题。0.67%和0.5%枸橼酸盐组中均无患者出现高钠血症（钠>150 mmol/L），两组的血清钠中位值分别为134和138mmol/L（图 3）；相比之下，先前于研究者所在中心接受2%枸橼酸盐局部抗凝的患者中，则有23%出现高钠血症^[8]。

图 3 接受0.67%和0.5%枸橼酸盐CVVHDF的患者的代谢和电解质控制情况^[8]

结果以中位数和四分位数范围表示。

此外，Tolwani 等人还指出使用生理浓度的电解质溶液，有助于最小化透析期间的灾难性代谢风险。设想一下，如果不慎将高浓度的枸橼酸盐溶液（市售4%枸橼酸盐溶液中的钠浓度可高达408mmol/L）误当成了透析液使用，进而将流速从200 mL/h（4%枸橼酸盐常用流速）提高到1000 mL/h（透析液常用流速），会产生怎样的灾难性代谢后果？另一方面，如果误把低钠透析液当成枸橼酸盐溶液，那由此产生的低钠血症可能是致命的。在研究者推荐的方案中，由于使用了浓度稀释过的枸橼酸酸盐和生理浓度的电解质溶液，因此，透析液和置换液的任何意外互换或因其各自输注速率变化导致的代谢后果是可以忽略不计的^[8]。

低磷低镁血症短板如何解决？

含磷、含镁置换液+ 枸橼酸钠血滤置换液：减少低磷、低镁血症

无论采用何种抗凝方案，低磷血症始终是CRRT的一个潜在短板，采用含磷的CRRT溶液可能有助于减少低磷酸盐血症的发生率和/或尽可能减少肠外磷剂的补充需求^[6]。

如前所述，Morabito等人在40例心脏手术患者中，评估了RCA CRRT对酸-碱状态和磷补充需求的影响^[6]。结果发现，研究期间常规RCA-CVVH方案组（方案A: 12 mmol/L枸橼酸盐, 不含磷）中所有患者均需补充磷酸盐（3.4±2.4g/天）；相比之下，新型的RCA-CVVHDF方案组（含磷酸盐 [磷1.2mmol/L]）中仅有30%的患者需要补充磷酸盐（0.5±1.5g/天）。方案A组和方案B组中分别有75%和30%的患者出现低磷酸盐血症。且与方案A组不同的是，方案B组患者的血磷水平明显较高（P < 0.001），并似乎稳定地维持在接近正常的范围（0.97-1.45 mmol/l，IQR）（图 4）。该项研究证实了在进行RCA时，引入含磷酸盐的溶液，显著减少了CRRT相关的磷酸盐耗竭^[6]。

图 4 整个RCA-CRRT治疗天数中两种不同RCA方案下的血清磷酸盐和磷补充需求^[6]

数据显示为中位数和四分位数范围（q1至q3）。*** p < 0.001。

低镁血症是RCA的常见并发症之一 ^[1]，甚至在透析开始时就已经能观察到低镁血症^[9]。因此，有学者建议对开始透析时就已经出现了低磷血症和低镁血症的患者进行特别评估，以便将含磷和含镁溶液与早期补充和监测相结合^[9]。

钙离子浓度调节像是开盲盒？

无钙透析液和/或无钙置换液 + 枸橼酸钠血滤置换液：减少钙代谢紊乱

使用含钙透析/置换液方便快捷，具有简化RCA实施过程、减少钙剂用量、减轻医护人员工作负担、降低污染风险等优点，但仍存在低钙血症风险，需在外周或体外循环单独补充钙剂。此外，使用含钙溶液施行RCA时，体外循环滤器静脉端和静脉壶离子钙水平大大高于0.25～0.40 mmol/L的靶目标，存在着凝血的风险。为保证枸橼酸与体外循环血液中的钙离子充分地络合，经典的局部枸橼酸抗凝CRRT 均使用无钙置换液/透析液，并在体外循环回路或外周静脉补充钙剂，用以维持体内钙离子的平衡^[2]。

Daga-Ruiz等人的一项观察性、前瞻性、队列研究评估了RCA CVVHDF使用无钙透析液的安全性、有效性和效率。研究于2016-10月至2017-10月期间共纳入了90例患者。前稀释选用枸橼酸钠血滤置换液（枸橼酸根18，Na⁺ 140，Cl^- 86 mmol/L）；透析液及后稀释置换液均不含钙。结果显示，在初始剂量为3 mmol/L枸橼酸盐的情况下，绝大多数患者（93.51%）的体外循环回路中的iCa水平达到了研究方案的目标（0.25-0.35 mmol/L），所有患者的总钙/离子钙比均未超过 2.5，未发现任何有临床意义的低钙血症或代谢性碱中毒的发生，提示无枸橼酸盐的蓄积（图 5）。且未观察到与使用RCA有关的明显副作用或并发症（碱中毒、酸中毒、低钙或高钙血症）^[10]。

图 5 RCA-CRRT期间的离子钙水平^[10]

如前所述，Lenga等人比较了创新 Flexitrate RCA方案与传统RCA（tRCA）和肝素抗凝方案在ICU CVVHDF患者中的应用。结果发现，使用0.5%枸橼酸盐+无钙透析液+ 无钙置换液的新型Flexitrate RCA方案期间，出现低钙血症的占比为16%，显著低于tRCA方案的27%（4%枸橼酸钠溶液）（P < 0.001）^[4]。

总结

如上述相关研究所示：

1) 采用枸橼酸钠血滤置换液（低浓度）前稀释+低碱基置换液后稀释方案，可大大减少代谢性碱中毒等代谢不良反应的发生；

2) 枸橼酸钠血滤置换液配合无钙置换液为优选方案，相比含钙溶液更有利于减少钙代谢紊乱的发生；

3）鉴于低磷和低镁是RCA CRRT常见代谢并发症，选择含磷和含镁的置换液有利于减少低磷和低镁血症的发生，同时减少了额外补充磷剂和镁剂的需求。

CRRT枸橼酸抗凝并非难用、不好用，而是当前临床缺乏称心合手的武器，武器到手您可能也会成为科室CRRT技术亮崽，各位看官老师的板砖还要扔吗？

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参考文献

 [1] 共识专家组. 抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识（2023年版）. 中华肾脏病杂志. 2023. 39(2): 155-164.

[2] 中华医学会肾脏病学分会专家组. 连续性肾脏替代治疗的抗凝管理指南. 中华肾脏病杂志. 2022. 38(11): 1016-1024.

[3] Köglberger P, Klein SJ, Lehner GF, et al. Low bicarbonate replacement fluid normalizes metabolic alkalosis during continuous veno-venous hemofiltration with regional citrate anticoagulation. Ann Intensive Care. 2021. 11(1): 62.

[4] Lenga I, Hopman WM, O'Connell AJ, Hume F, Wei C. Flexitrate regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemodiafiltration: a retrospective analysis. BMC Nephrol. 2019. 20(1): 452.

[5] 刘通, 李彩菲. 局部枸橼酸抗凝在肾衰竭患者连续性肾脏替代治疗中的应用效果. 国际移植与血液净化杂志. 2022. 20(5): 37-40.

[6] Morabito S, Pistolesi V, Tritapepe L, et al. Continuous venovenous hemodiafiltration with a low citrate dose regional anticoagulation protocol and a phosphate-containing solution: effects on acid-base status and phosphate supplementation needs. BMC Nephrol. 2013. 14: 232.

[7] 《连续性肾脏替代治疗置换液临床应用分类》团体标准 .

[8] Tolwani AJ, Prendergast MB, Speer RR, Stofan BS, Wille KM. A practical citrate anticoagulation continuous venovenous hemodiafiltration protocol for metabolic control and high solute clearance. Clin J Am Soc Nephrol. 2006. 1(1): 79-87.

[9] Cappoli A, Labbadia R, Antonucci L, Bottari G, Rossetti E, Guzzo I. A simplified protocol of regional citrate anticoagulation with phosphate-containing solutions in infants and children treated with continuous kidney replacement therapy. Pediatr Nephrol. 2023 .

[10] Daga-Ruiz D, Pérez-Vacas J, Segura-González F, Moratalla-Cecilia G, Puerto-Morlán A. Regional Citrate Anticoagulation in Continuous Renal Replacement Therapies. Int J Crit Care Emerg Med. 2018. 4: 054.