铁系列药物FDA BE指导原则中文译本

1.蔗糖铁注射液

剂型：注射剂，静脉

建议研究：2项研究

研究1类型：空腹

设计：单剂量、随机、平行体内研究

剂型：100mg/5mL（剂量100 mg）

受试者：健康男性和女性志愿者，普通人群

附加意见：本产品无需稀释，100 mg应在5分钟内缓慢静脉注射给药。

测量的分析物（在适当的生物液体中）：测量以下各项：

1.血清[总铁]

2.血清中的[转铁蛋白结合铁]

生物等效性基于（90%置信区间）：

•在所有时间点测量的总铁和转铁蛋白结合铁Cmax差值；

•总铁和转铁蛋白结合铁的AUC差值*

*总铁的AUC和转铁蛋白结合铁的AUC应分别计算，以防在数据缺失的情况下最大化的使用转铁蛋白结合的铁和总铁浓度-时间曲线的数据点。此外，无需对总铁和转铁蛋白结合铁进行基线校正。

研究2类型：粒度分布

设计：在体外对至少三批试验制剂和参比制剂进行检测

测量参数：D10、D50、D90

生物等效性基于：D50和SPAN[即（D90-D10）/D50]或使用群体生物等效性统计方法计算多分散指数。

体内试验豁免：50mg/2.5mL、65mg/3.25mL和200mg/10mL，基于（i）100mg/5mL可接受生物等效性研究；和（ii）所有规格的处方比例相似。

溶出度方法和样品分析时间点：未提供。

特殊建议：

1.建议胃肠外药物产品应与RLD在质量（Q1）和数量（Q2）上相同。需要确定铁、蔗糖和其他相关成分的化学计量比的等效。

2.应建立物理化学性质的相似性。应对比至少3批ANDA和RLD的体外属性。

表征的属性应包括：

• 铁芯的，包括但不限于测定铁芯尺寸、氧化铁晶体结构和铁环境。
• 碳水化合物外壳的组成和表面的性质。
• 颗粒形态。
• 实验室检测生理条件下的铁。这些检测可以采用体外血液透析系统1、加标的人血清样品1、2，分光光度法检测还原Fe，或其他验证准确性和精密度的方法。

3.有关体外数据统计分析的更多信息，请参阅Bioequivalence Recommendations for Specific Products: Budesonide Suspension (Draft) 

参考文献：

1.Balakrishnan VS, et al. Physicochemical properties of ferumoxytol, a new intravenous iron preparation. Eur J Clin Invest. 2009 Jun;39(6):489-96.

2 Burkitt MJ, et al. A simple, highly sensitive and improved method for the measurement of bleomycin-detectable iron: the 'catalytic iron index' and its value in the assessment of iron status in haemochromatosis. Clin Sci (Lond). 2001 Mar;100(3):239-47. 

2.右旋糖酐铁注射剂

剂型：注射剂

建议研究：2项研究

研究1类型：空腹

设计：单剂量、随机、平行、体内研究

剂型：100mg每瓶（Eq 50 mg/mL）

受试者：患有缺铁性贫血的男性或女性患者，之前使用肠外右旋糖酐铁进行治疗（过去未接受过胃肠外补铁）

其他建议：（1）右旋糖酐铁注射液可以通过静脉注射或肌肉注射给药。申请人应选择一种给药途径，并且所有受试者都使用相同的给药途径。（2）右旋糖酐铁的总治疗剂量应分多次在多日内给药。但是，只统计分析第一次给药后采集的PK样本数据。第1天的剂量是相同的固定剂量的右旋糖酐铁，包含了所有患者需要的剂量，剩余的剂量（如果需要）将为每个个体计算所需总剂量的剩余部分，以达到总剂量。

每位受试者右旋糖酐铁的总剂量应根据RLD说明书计算。所有受试者应在治疗的第1天接受相同剂量（最多2 mL）。第2剂给药（如果需要）应在第1剂后5天内给药。PK取样应从第1天开始进行，直到第2剂给药为止。在第2次给药前，应采集足够数量的样品以充分表征右旋糖酐铁的PK图谱。第2剂及随后给药不需要采集血样。

申请人应提供选择第1天剂量的理由作为研究方案的一部分。第1天的剂量依据说明书应被分为1份测试剂量（0.5mL），在大于30秒给药，密切监测受试者至少1小时。如果没有观察到不良反应给予第1天剩余的剂量。

测量的分析物（在适当的生物液体中）：测量以下各项：

1.血清[总铁]

2.血清中的[转铁蛋白结合铁]

生物等效性基于（90%置信区间）：

•在所有时间点测量的总铁和转铁蛋白结合铁Cmax差值；

•总铁和转铁蛋白结合铁的AUC差值*

*总铁的AUC和转铁蛋白结合铁的AUC应分别计算，以防在数据缺失的情况下最大化的使用转铁蛋白结合的铁和总铁浓度-时间曲线的数据点。此外，无需对总铁和转铁蛋白结合铁进行基线校正。

研究2类型：粒度分布

设计：对至少三批试验制剂和参比制剂进行体外检测。三批试验制剂应使用不同的三批API制造。此外，三批试验制剂中至少有一批应是商业规模生产，并用于体内生物等效性研究。

测量参数：谐波强度加权平均粒径和多分散指数（PDI）

基于（95%置信区间）的生物等效性：使用群体生物等效性统计方法的谐波强度加权平均粒径和PDI。

申请人应在不同的稀释条件下表征尺寸，并使用充分稀释的样品，以确保测量样品的粘度与分散剂的粘度相似。

特殊建议：

1.建议胃肠外药物产品应与RLD在质量（Q1）和数量（Q2）上相同。需要确定铁、右旋糖酐、氯化钠和其他相关成分的化学计量比相同。

2.应建立物理化学性质的相似性。这些体外表征应在至少三批试验制剂和参比制剂中开展。三批试验制剂应使用不同的三批API制造。此外，三批试验制剂中至少有一批应是商业规模生产，并用于体内生物等效性研究。

表征的属性应包括以下内容，但是申请人应不仅限于这些表征测试：

• 铁芯特性，包括但不限于测定铁芯尺寸、铁芯形态、氢氧化铁晶体结构、铁芯环境和Fe(II)含量。
• 碳水化合物外壳表征，包括外壳的组成、碳水化合物-铁芯的相互作用和表面电荷。
• 受试制剂和参比制剂中分离的葡聚糖的表征比较，包括平均分子量和分子量分布、支化度和不同糖苷键的百分比。
• 铁胶体颗粒的物理化学性质，包括铁、游离和结合葡聚糖及其他赋形剂的化学计量比，以及平均分子量和分子量分布。
• 实验室检测生理条件下的铁。这些检测可以采用体外血液透析系统1、螯合铁测定法2或其他验证准确性和精密度的方法。

3.有关体外数据统计分析的更多信息，请参阅特定产品的生物等效性建议：布地奈德混悬液。

参考文献：

1 Balakrishnan VS, et al. Physicochemical Properties of Ferumoxytol, a New Intravenous Iron Preparation. Eur J Clin Invest. 2009 Jun; 39(6):489-96.

2 Tesoro A, et al. Validated HPLC Assay for Iron Determination in Biological Matrices Based on Ferrioxamine Formation. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Sep 5;823(2):177-83.