谜底揭晓｜又见一例单侧脑萎缩。

病历回顾：病例分享｜又见一例单侧脑萎缩。

先说答案，正如大家所想：Rasmussen脑炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）。

知识分享：Rasmussen脑炎（Rasmussen’s encephalitis，RE）。

病因及发病机制：

1. 病毒感染学说

Rasmussen曾提出RE的病因可能与病毒感染后免疫反应有关，如血管周围淋巴细胞浸润，小胶质细胞结节增生，外周血管套形成等炎症反应性病变。但之后许多学者陆续进行联合应用双链DNA探针、免疫组织化学、电子显微镜和过氧化氢酶免疫标记等技术，对活检或术后样本检测病毒的存在。尽管对源于RE患者的脑组织已经测试出几种病毒存在，包括EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和肠道病毒等，并对其进行了调查，但没有研究显示RE与一种特定的病毒之间有因果关系。至今所有关于RE的研究均未从RE患者脑组织中分离到病毒复制的现象。

2. 自身抗体介导中枢神经系统变性。

尽管在传统意义上大脑被认为是受体液免疫保护，但从最近几年的研究表明，有许多不同的中枢神经系统疾病与潜在致病性神经细胞表面蛋白的抗体循环有关。最初从RE患者中发现的自身抗体是抗谷氨酸受体3（Glutamate receptor3，GluR3）。然而，GluR3抗体只在少数RE患者中被发现，其它抗原抗体如α7nAch受体或Munc18-1仅在少数RE患者中发现。LGl1抗体、AMPA受体、GABA-β受体曾被发现在个别的边缘脑炎中，有病例报道抗NMDA受体脑炎与RE脑炎的急性期相似。然而，这些抗体可能继发于病理学，而不是病因。因为没有一种自身抗体在数量较多的RE患者中被发现，且这些抗体在其他疾病中也存在，对RE患者而言不具有特异性。因此，自身抗体在RE中的发病机制尚不清楚。

 3. T淋巴细胞介导细胞毒性。

RE的病理为多灶性、进展性，由神经胶质和T淋巴细胞免疫介导，T淋巴细胞可能启动这一过程，导致神经元损伤。大多数炎症T细胞都是CD8+细胞，约10％的细胞是颗粒酶B细胞。最近研究表明，外周CD8+T淋巴细胞增殖与疾病的严重性密切相关。细胞毒性T淋巴细胞释放颗粒酶B细胞可导致神经元的凋亡、脑组织萎缩。颗粒酶B细胞附着于神经元和星形胶质细胞并趋向于淋巴细胞膜。神经元和星形胶质细胞受到细胞毒性T细胞的攻击可能是星形胶质细胞丢失的重要机制，而星形胶质细胞丢失在神经元损伤、诱导癫痫发作及加速神经元细胞死亡中起一定作用。

 4. 小胶质细胞活化介导神经变性。

小胶质细胞激活是RE神经病理特征之一，这些细胞激活的程度可以变化在大脑不同的地区，但紧密跟随着T淋巴细胞浸润和皮质进行性损伤。通过释放白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）和其他促炎性细胞因子，小胶质细胞参与诱导其他癫痫发作。激活的小胶质细胞也可参与补体介导的突触剥离，可以增加网络兴奋性。然而，小胶质细胞在RE的特定致病作用尚不清楚。除了小胶质细胞激活，星形胶质细胞也在RE中激活，星形胶质细胞激活的模式与皮质的进行性损害紧密联系。

 5. 炎性因子基因表达及基因易感性

为了进一步了解RE的免疫反应的性质，有调查结果分析表明，7个与功能相关的炎性因子，包括干扰素-γ、CCL5、CCL22、CCL23、CXCL9、CXCL10和Fas配体在RE中表达水平较高。类似的几种炎性相关基因，如IL-1β，IL-18，NLRP1，NLPR3和CASP1在RE患者脑组织中显著增高，这些相关基因的激活和诱导可能为造成RE的因素。Ohmori等发现一例RE患者SCN1A基因突变，该基因编码钠通道仅亚单位，其突变可能引起癫痫发作。之后Takahashi等基于单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）研究，发现半数以上RE患者T淋巴细胞相关蛋白4或细胞程序死亡因子1的编码基因有1-2个位点碱基对变化。但由于人类基因组SNP数量以百万计，因此未来可能有更多位点SNP将被证实。

临床表现

五个临床特点:

1. aprogressive disease  逐渐进展

2  drug-resistant focal epilepsy  难治性局灶性癫痫

3. progressive hemiplegia 偏瘫

4. cognitive decline  认知功能下降

5. with unihemispheric brain atrophy  一侧半球萎缩

3个发展阶段：

①前驱期：平均病史7.1个月（0-8.1年），无特异性缓慢起病，癫痫发作频率低，可能伴有轻度偏瘫；

②急性期：该阶段平均持续8个月（4-8个月），频繁癫痫发作，50％-69％患者常伴有部分性癫痫持续状态（Epilepsia partialis seizure，EPC），抗癫痫药物（AEDs）治疗难以控制，因受不同的皮层区影响，癫痫发作形式多样，而后可出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能障碍、失语（优势半球受损）；

③后遗症期：发展相对平稳，但遗留永久的神经功能缺损表现（智力减退、精神症状、偏瘫、偏盲等），大脑半球进行性萎缩，仍有持续的痫性发作。

检查

1. 影像学

MRI已成为诊断及评估RE预后的一个不可或缺的依据，其特征性表现为单侧脑沟、脑回及侧脑室扩大，皮层及皮层下脑白质在T2/FLAIR上高信号，基底节尾状核头部轻、重度萎缩。通常，急性期MRI显示单侧半球萎缩，最先由颞叶岛盖开始，伴有颞角萎缩，侧裂扩大。皮质萎缩常在单侧额岛叶进行性发展，通常累及额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶-枕岛叶。正电子体层扫描（PET）通常会显示患侧半球脑代谢降低。单光子发射计算机断层呈像术（SPECT）可在早期观察到病变范围的扩展，可见患侧半球脑代谢降低，其显示的病灶范围更为广泛，对RE的病灶定位有重要意义。

2. 脑电图

组织病理学

RE组织病理学特征为局限于一侧大脑半球的皮质炎症、神经元缺失、神经胶质细胞聚集。小胶质细胞、T淋巴细胞、血管周围套细胞、神经元坏死、吞噬神经细胞是最主要的病理特征。

Robitaille等将RE皮质病理变化分为4期：

I期（早期）：大脑皮质仅出现轻度局限性炎症及胶质细胞增生，神经元的丢失轻且局限，小胶质轻中度增生，T淋巴细胞轻中度浸润，少数形成细胞簇和血管周围套；

II期（中间期）：大脑皮质各层出现炎症和胶质细胞增生，多灶性中重度神经元丢失，各层均有星形细胞明显增生、小胶质激活和T淋巴细胞明显浸润，常见血管周围套；

 IlI期（晚期）：大脑皮质各层均出现变性和胶质细胞增生，神经元严重丢失，各层均可见由大圆形细胞形成的星形细胞；

 IV期（终末期）：大脑皮层各层均出现囊性变和胶质细胞增生，神经元丢失严重而罕见神经元。许多手术后脑组织标本切片显示了双重病理学改变，RE可伴有低级别胶质瘤、局灶性皮层发育不良、结节性硬化、血管畸形或陈旧性缺血性损害等，而损害病灶周围的皮层常被累及。

诊断标准

2005年欧洲诊断共识提出了以下两种诊断标准。

1. 第一种

需同时满足以下3点：

①临床特点：局灶性癫痫（伴或不伴有EPC），单侧皮层功能缺损；

②EEG：单侧半球背景变慢，伴或不伴有癫痫放电，出现单侧起始的癫痫样放电；

③MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩，至少具备灰质或白质T2/FLAIR高信号，或/和同侧尾状核头高信号或萎缩。

2. 第二种

至少满足以下2点：

①临床特点：EPC或进展性单侧皮层功能缺失；

②MRI：进展性单侧局灶性皮层萎缩；

③组织病理：小胶质细胞、活化T淋巴细胞浸润或反应性星形胶质细胞增生、若有大量的巨噬细胞、B淋巴细胞、浆细胞或病毒包涵体形成为排除RE诊断依据。

治疗

治疗RE目的是控制癫痫发作和阻止神经功能进一步恶化。

 1. 抗癫痫药物治疗

目前证实尚没有一种AEDs对控制病情发展有效，多种AEDs联合治疗对控制癫痫发作也无明显效果。

 2. 免疫治疗

免疫调节及免疫抑制剂（大量类固醇激素冲击、静脉滴注免疫球蛋白、α干扰素、他克莫司）对于阻止RE的恶化无明显作用，免疫球蛋白治疗可在短期内一定程度上使病情得到暂时缓解，但仍会复发。成年起病的RE患者首选该治疗。

 3. 手术治疗

一侧大脑半球切除术是目前认为治疗RE最有效的治疗方法，从首次癫痫发作至手术治疗间期越短，术后脑功能恢复越好。胼胝体切开及立体定向下局灶性切除的疗效并不满意。而大脑半球切除术和大脑半球离断术成为控制癫痫发作最有效的手术方式，其控制率达62.5％-90.0％，且能够提高患者的生活水平。近几年发现，早期从免疫调节治疗中受益的患者会延迟进行手术治疗。且手术成功患者中，术后不可避免的神经功能损害导致患者行为和情绪障碍，当患者从幼儿过渡到成人后会意识到自身的残疾。免疫疗法的使用并不影响时间手术治疗和其结果。且术后的言语康复训练是必不可少的。

 4.其他

理论上血浆置换可清除GluR3抗体，每周3次，疗程3周或更长，但在慢性期疗效不明显。最近有病例报道，尝试每周静脉注射利妥昔单抗，连续4周或以上，使患者的肢体运动、语言功能及癫痫的发作频率和严重程度均有改善。