新冠相关研究最新进展（2023年5月）

【1】“二阳”来袭别大意！BMJ重磅研究：多达18%的感染者在感染两年后仍受到新冠后遗症的影响

2023-06-08报道，近日，来自瑞士苏黎世大学的研究团队，在医学顶刊BMJ发表一篇题为“Recovery and symptom trajectories up to two years after SARS-CoV-2 infection: population based, longitudinal cohort study”的研究论文[1]，发现尽管随着时间的推移症状和健康损害的严重程度有所下降，但多达18%的感染者在感染两年后仍受到新冠后遗症的影响。

该分析基于苏黎世SARS-CoV-2队列（ISRCTN14990068）这项针对确诊SARS-CoV-2感染个体的前瞻性研究。研究者通过苏黎世州卫生部招募参与者，对于在2020年8月6日至2021年1月19日期间确诊野生型SARS-CoV-2感染的的个体，研究者在确诊时或确诊后尽快进行了招募。

研究结果显示，在感染前未接种疫苗的人群中，高达18%的人在感染后两年出现新冠后症状，并有证据表明，与对照组相比，感染者的症状风险更高。因此，需要采取有效干预措施，以减轻新冠后疾病的负担。

原文：Doi：org/10.1136/bmj-2022-074425

【2】Nature：发现新冠肺炎危重症的新的遗传关联

2023-05-23报道，爱丁堡大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19 的研究论文。 该研究报道了与 COVID-19 患者出现危重症相关的新的遗传变异。这一发现基于之前的分析结果，使我们进一步理解促进新冠肺炎重症的因素，并提出了潜在的药物研发靶点。

作者认为，现有药物的再利用或能以这些通路为靶标，帮助救治新冠肺炎重症患者。比如，他们发现重症新冠肺炎与编码JAK1蛋白的基因有关，该蛋白参与了炎症信号传导，也是类风湿关节炎药物巴瑞替尼（baricitinib）的一个靶点，或是药物再利用的一个可能方向。这些结果带来了新的理解和认知，其中一些或具有潜在治疗前景。

原文：GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19

【3】柳叶刀：感染一次新冠，能保护多久？

2023-04-26报道，权威期刊《柳叶刀》发表了一篇题为" Past SARS-CoV-2 infection protection against re-infection：a systematic review and meta-analysis "的系统回顾分析。 该研究全面分析了再感染和重症风险，研究显示，感染一次新冠后，对于重症和死亡的保护至少可持续10个月，风险降低高达90%。 尽管过去感染的保护作用会随着时间的推移而减弱，但针对再次感染、症状程度和重症的保护水平，似乎至少与接种2剂mRNA疫苗所提供的保护水平一样持久，甚至更高。

结果表明，新冠感染产生的免疫力可提供实质性保护，防止来自BA.1前变体的感染，在40周时，对重症的保护率高达90%。随着时间的推移，变体对过去感染的保护水平至少与两剂mRNA疫苗提供的水平相当，甚至更高。

原文：Past SARS-CoV-2 infection protection against re-infection：a systematic review and meta-analysis

【4】口服微胶囊活菌配方SIM01，有效缓解新冠后遗症

2023-05-30报道，香港中文大学医学院研究团队最新完成一项大型的三盲、随机、安慰剂对照临床研究证实，新冠后遗症患者服用其研发的口服微胶囊活菌配方（SIM01）改善肠道微生态后，能够纾缓不同系统及器官的新冠后遗症征状。这项研究结果近日在全球最权威的肠胃科国际会议消化病学术周（Digestive Disease Week 2023）上发表。

香港中文大学医学院早前的研究已指出，肠道微生态与新冠后遗症息息相关，然而没有证据显示一般益生菌可以舒缓新冠后遗症问题。 医学院研究团队利用大数据及机器学习，发明了SIM01微生态配方，并以微胶囊锁活菌技术（microencapsulation）制成口服配方。最近团队完成名为RECOVERY的大型三盲、随机兼有安慰剂对照的临床研究，旨在评估SIM01配方能否改善不同系统及器官的新冠后遗症征状。 团队在2021至2022年共招募463名新冠康复者参与研究，参加者平均年龄为49岁，当中女性占65.4%，约七成是于2022年确诊的Omicron感染者。参加者被随机分成 SIM01组及对照组，两组人数各占约一半，前者服用 SIM01配方六个月，而后者则服用含有维生素C的安慰剂六个月。 服用SIM01配方的参加者中，有更多人的消化系统和神经系统征状得到改善 研究证实，服用SIM01配方六个月后，五类新冠后遗症征状的改善率比对照组明显较高，包括肠胃问题、疲倦、难以集中精神、记忆力问题及整体不舒服。

香港中文大学医学院院长兼肠道微生物群研究中心主任陈家亮教授总结道，由传统益生菌发展成微生态配方，需要大量临床数据、宏基因组学分析及微胶囊锁活菌技术。我们团队将继续致力研发更多肠道微生态的临床应用。

【5】陆剑/钱朝晖团队揭示新冠病毒密码子演化规律，提出mRNA疫苗优化策略

2023-06-06报道，2023年6月2日，北京大学生命科学学院陆剑课题组与中国医科院病原生物学研究所钱朝晖课题组合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：Optimization and deoptimization of codons in SARS-CoV-2 and related implications for vaccine development 的研究论文。 该研究揭示了自COVID-19暴发以来，新冠病毒基因组中密码子使用的规律及可能的作用机制。研究发现，新冠病毒的密码子使用情况与人类差异较大，倾向使用人类基因组中非偏好性的密码子。

总的来说，该研究强调了密码子使用在病毒进化中的重要性，同时提出了密码子优化的策略，为mRNA和DNA疫苗的开发提供了理论参考。研究结果揭示了同义突变在密码子使用和蛋白质表达效率方面的影响，为我们深入理解病毒与宿主细胞的相互作用机制提供了新的视角。此外，该研究对于设计更高效的疫苗，优化疫苗序列以提高蛋白质表达效率具有一定意义。

【6】重要消息！“国家级”新冠用药指南发布，乐睿灵（来瑞特韦）后来居上

2023-06-01报道，近日，“国家级”新冠用药指南——《新冠病毒常态化防控居家用药图解系列》发布，为给大众提供合理用药的健康教育，降低用药错误的风险。 该系列由家庭药箱指南(健康公众版)、新冠轻症患者居家用药指南、慢病人群新冠应对指南（包括糖尿病篇、慢性肾脏病篇、心脑血管疾病篇、肿瘤篇）3 个部分组成，其中，慢病人群新冠应对指南的适用对象为伴有糖尿病、慢性肾脏病、心脑血管疾病及肿瘤的新冠轻症患者，这部分内容主要为了让上述慢病人群了解原发病常用药与新冠治疗相关药物的不良相互作用，包括已经上市的多种小分子新冠药。 在慢性肾脏病篇的“不良反应”一栏我们可以看到，奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：Paxlovid®）和先诺特韦片/利托那韦片组合包装，与该病的一些临床用药，如免疫抑制剂环孢素、他克莫司，以及糖皮质激素联用，会升高合用药的浓度，容易引起不良反应。

【7】首款国产新冠药停产，4.4亿元研发投入换来5160万元营收！

2023-03-27报道，3月24日，腾盛博药发布公告称，决定停止生产旗下控股子公司腾盛华创医药技术（北京）有限公司（下称“腾盛华创”）研发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（amubarvimab，BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（romlusevimab，BRII-198）。

财报显示，2022年，腾盛博药营收由零增加至5160万元，均来自安巴韦单抗╱罗米司韦单抗联合疗法。其研发开支为4.41亿元，行政开支为人民币1.69亿元，销售及营销开支为2686万元，年内亏损约4.84亿元。 对于此次停产后，是否还有剩余库存，腾盛博药相关负责人回应《华夏时报》记者称：“我们已基本将该药物的全部适销产品销售到全国25个省份了。”

【8】新冠病毒被证实会导致DNA损伤和细胞衰老，这会加速癌症和人类衰老吗？

2023-03-15报道，2023年3月9日，意大利AIRC分子肿瘤研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上发表了题为：SARS-CoV-2 infection induces DNA damage, through CHK1 degradation and impaired 53BP1 recruitment, and cellular senescence 的研究论文。

该研究发现，新冠病毒（SARS-CoV-2）感染会在体外培养细胞中和体内都引起DNA损伤。在机制上，新冠病毒表达的蛋白ORF6和NSP13分别通过蛋白酶体和自噬引起DNA损伤反应激酶CHK1的降解。CHK1缺失导致合成DNA的脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）减少，从而导致DNA复制受损。此外，新冠病毒核衣壳蛋白（N蛋白）通过与损伤诱导的长非编码RNA（dilncRNA）结合抑制53BP1蛋白招募，从而减少DNA损伤修复。DNA损伤的出现和修复受损的积累，导致了细胞衰老和炎症发生。

该论文的通讯作者 Fabrizio d'Adda di Fagagna 表示，这项工作源于2019年的一次会议，在会议上自己听到了一个数据——新冠病毒感染的细胞中三分之二的转录组来自新冠病毒。这里可在自己脑海中形成了一个想法——这必然会细胞执行正常功能所需的核苷酸可用性产生了巨大影响。虽然自己的实验室并非研究病毒生物学，但自己博士阶段恰好是研究HIV病毒，这也让自己重拾对病毒的研究热情。之前的研究已经证明了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与端粒诱导和癌基因诱导的细胞衰老的相关性，而这项研究拓展了DNA损伤和DNA损伤反应（DDR）的激活与病毒诱导的细胞衰老的相关性。

【9】深圳湾实验室与清华大学合作，设计新型T细胞疫苗对抗新冠变异株

2023-05-29报道，2023年5月23日，深圳湾实验室、清华大学、中国医学科学院医学生物学研究所及复旦大学等机构的研究团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：An mRNA-based T-cell-inducing antigen strengthens COVID-19 vaccine against SARS-CoV-2 variants（基于mRNA的T细胞免疫抗原加强新冠疫苗抵御新冠病毒变异株）的研究论文。

该研究开发了一种脂质纳米颗粒（LNP）递送的基于mRNA的T细胞诱导抗原疫苗，既能诱导高滴度的交叉中和抗体，又能高效诱导活化细胞免疫应答，协同发挥功能、并高效保护新冠病毒Beta及Omicron变异株的感染与致病。 该研究证明了通过协同激活细胞免疫和体液免疫应答来增强疫苗有效性可行性，为优化COVID-19疫苗、提升免疫保护效果以及应对病毒突变造成的免疫逃逸带来了新见解。

在该研究中，研究团队重点强化新冠疫苗对细胞免疫的激活能力，为下一代“强效+长效”新冠疫苗研发提供思路。协同激活细胞免疫和体液免疫应答的疫苗设计策略将有效提升传染病新型疫苗的免疫保护能力。

【10】Nature：高福/武桂珍/刘军团队在华南海鲜市场环境样本中发现新冠病毒

2023-04-10报道，2023年4月5日，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所武桂珍、高福、刘军等人在 Nature 期刊发表了题为：Surveillance of SARS-CoV-2 at the Huanan Seafood Market 的研究论文。 该研究介绍了2020年初在中国武汉华南海鲜市场对新冠病毒（SARS-CoV-2）的监测结果。对该市场环境和动物样本的分析发现，环境拭子中监测到了新冠病毒。

对病毒阳性和病毒阴性的环境样本中的基因组材料进行进一步分析后发现，市场上有多种动物，包括之前被假设为新冠病毒潜在中间宿主的物种（如貉）。但是，新分析并未显示这些动物感染了新冠病毒，因此无法从这项研究中确定病毒的来源。

作者总结说，尽管这些发现支持了新冠病毒在新冠疫情早期曾在华南海鲜市场传播的说法，但无法证明在这种情况下病毒可能从动物传染到人类身上。目前还无法排除病毒通过被感染的人类或冷链产品进入市场的可能性。

【11】国家重点研发项目“植物乳杆菌GUANKE株抗新冠病毒作用研究”启动，微生物干预疗法前景广阔

2023-04-06报道，国家重点研发项目“植物乳杆菌GUANKE株抗新冠病毒作用研究”项目启动会在浙江绍兴顺利举行。中国工程院院士、中国疾病预防控制中心传染病预防控制国家重点实验室主任徐建国，浙江大学求是讲席特聘教授、国家高端引才计划特聘专家李明定与其他生物医药专家、企业同行等出席。该项目是活体生物药在新冠肺炎感染上的新尝试。

【12】陈国兵等揭秘老年人对新冠灭活疫苗的免疫应答不足新机制，助力疫苗研发

2023-03-15报道，2023年3月14日，由暨南大学陈国兵教授、罗钧洪教授，梁晓峰教授，王鹏程副教授领衔、多单位科研团队合作于 Nature Aging 期刊发表了题为：Insufficient epitope-specific T cell clones are responsible for impaired cellular immunity to inactivated SARS-CoV-2 vaccine in older adults 的研究论文。 该工作以年轻和老年灭活疫苗接种队列的外周免疫细胞为研究对象，通过新冠病毒抗原特异性TCR免疫组学和人工智能机器学习分析，阐明了老年人接种新冠病毒灭活疫苗后免疫功能变化的分子机制，即老年人体内抗原特异性候选T细胞克隆的不足导致了老年人抗新冠病毒免疫的慢速应答。

总体而言，该研究是目前为止针对老年人对新冠灭活疫苗免疫应答表现及其机制研究的最全面和深入的系统研究，并且提供了直接的直观证据显示，老年人体内表位特异性T细胞候选克隆数目低下是老年人疫苗接种后表现不佳的主要原因。

【13】清华大学研究人员利用cryo-ET解析新冠病毒Delta变异株的原位结构和膜融合机制

2023-05-04报道，继2020年报道了新冠病毒原始株的全病毒三维结构后，清华大学生命学院李赛团队在《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）杂志发表了题为“新冠病毒Delta变异株的原位结构和膜融合”（ In situ architecture and membrane fusion of SARS-CoV-2 Delta variant）的文章。结合冷冻电子断层成像、单颗粒分析和质谱技术，解析了新冠病毒Delta变异株的原位特征，并展示了Delta不同于原始株的结构基础。

以上成果丰富了新冠病毒变异株的原位结构研究，在高致病性囊膜病毒灭活手段选择方面具有借鉴意义，为新冠病毒变异株相关疫苗设计及抗体药物研发提供了参考。另外，本研究直接在纯化的病毒样品中观察到新冠病毒之间发生膜融合的现象，并捕捉到S蛋白介导膜融合的中间步骤，为深入理解新冠病毒膜融合的原位机制提供了重要依据。通过比较Delta与WT毒株的结构与组装差异，该成果建立了变异株结构及致病性差异的联系。

【14】北大研究团队提出使用动态流行病学模型和公开数据集估计新冠疫苗保护率的方法

2023-04-26报道，近日，阐述该研究方法的论文“Estimating COVID-19 Vaccine Protection Rates via Dynamic Epidemiological Models--A Study of Ten Countries”被Annals of Applied Statistics接收。团队的另一项研究扩展了vSVIADR模型以考虑新冠疫苗加强针的接种和重复感染，提供了使用公开流行病学数据估计加强针对感染的保护率的方法，并将其应用在七个国家的Delta和Omicron时期部分接种、完全接种和加强针接种的保护率的评估中，该研究的论文“Real-World COVID-19 Vaccine Protection Rates against Infection in the Delta and Omicron Eras”被 Research 接收。

基于新冠疫情的传播特点，研究提出了一个动态随机流行病学模型（vSVIADR模型），该模型考虑了无症状传染，确诊前传染，突破性感染及疫苗的免疫力失效。第二项研究扩展了vSVIADR模型以考虑新冠疫苗加强针的接种和重复感染，并提供了使用公开流行病学数据估计加强针对感染的保护率的方法。

【15】华南理工大学张元团队揭示了新冠肺炎疫苗开发的一条很有前途的途径

2023-05-17报道，近日，来自华南理工大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Self-replicating RNA nanoparticle vaccine elicits protective immune responses against SARS-CoV-2”的文章，该研究表明，lpr-reppRNA平台可以成为新冠肺炎疫苗开发的一条很有前途的途径。

研究者通过将编码SARS-CoV-2刺突糖蛋白RBD的epRNA包裹到含有鱼精蛋白的脂质体纳米粒中，开发了一种用于SARS-CoV-2免疫的LPR-epRNA疫苗平台。皮下注射LPR-epRNA可延长DLN的抗原表达时间，增强DLN的天然免疫功能。 LPR-epRNA疫苗可促进DLN的GC诱导和GC-B细胞分化。用LPR-epRNA-RBD免疫小鼠，可产生较强的抗原特异性T细胞应答，并可触发产生中和SARS-CoV-2伪病毒的抗RBD抗体，从而抑制SARS-CoV-2在肺部的感染和复制，减少肺组织损伤。

【16】“神药”二甲双胍再添作用！柳叶刀：感染早期服用，新冠后遗症发生风险显著降低63%！

2023-03-17报道，近日，《柳叶刀》预印本上最新发表的重磅论文发现，“神药”二甲双胍竟然还具有降低长新冠风险的作用！ 这项涵盖超1千人的随机对照临床试验显示，与安慰剂组相比，在感染新冠病毒的早期就使用二甲双胍进行治疗，能够使长新冠的发生风险有效地降低42%；而在长新冠症状出现的4天内使用，发生率则会显著降低63%。 神药不愧为神药！如果该研究能顺利过审，或能为临床治疗提供指导。

原文： https://ssrn.com/abstract=4375620  

【17】Nature：控制COVID-19可能需要定期接种加强疫苗

2023-04-26报道，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现随着新变体的出现，更新的加强疫苗针对于增强人群的免疫力非常重要，但有一个注意事项。他们指出为人们接种针对原始SARS-CoV-2毒株的疫苗，然后再接种针对新变体的加强疫苗，可以引起广泛的抗体反应，能够中和一系列包括尚未出现的变体。诀窍是加强疫苗针对一种与原始SARS-CoV-2毒株有很大不同的变体，以至于它能引发新的和多样化的抗体产生细胞（即产生抗体的细胞，亦即B细胞）的成熟。相关研究结果于2023年4月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“SARS-CoV-2 Omicron boosting induces de novo B cell response in humans”。

这些作者研究了这8名参与者在增强疫苗接种四个月后提供的血液样品，发现有300多种不同的抗体能够中和原始SARS-CoV-2毒株或一种或多种变体。在这些抗体中，有六种中和了Omicron，但没有中和原始SARS-CoV-2毒株，这表明这种加强疫苗成功地触发了针对Omicron优化的新抗体的产生。其中一种新的抗体甚至中和了BA.5，这是一个现在广泛流传的Mmicron的亚变体，但在开发这种增强疫苗时还没有出现。 Ellebedy说，“这种增强疫苗激活了初始B细胞（naive B cell），并产生了新的记忆细胞，这意味着它扩大了人们的免疫组库（immune repertoire），使它们能够对更多的变体作出反应。设计增强疫苗以保持对这种不断进化的病毒的免疫力并不容易。旧的和新的变体之间的差异程度显然很重要。但是，但是如果我们谨慎选择将哪些变体包含在加强疫苗中，我认为我们可以领先于这种病毒。”

原文：doi:10.1038/s41586-023-06025-4.

【18】Nature：发现与COVID-19危重病相关联的49个遗传变体

2023-05-29报道，在一项新的研究中，来自苏格兰爱丁堡大学等研究机构的研究人员研究了COVID-19患者的危重病例。他们发现作为一种极端的、临床上一致的疾病表型，COVID-19危重病出现在具有共同遗传属性的患者身上。这些共同的遗传学特性提示了一种在其他患者中未见的COVID-19危重病的共同机制，以及解决这种疾病的潜在疗法。相关研究结果于2023年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19”。

这些作者发现了49个全基因组的重要关联，即49个相关的遗传变体，其中的16个以前没有报道过，在基因层面的分析中发现了196个明显相关的基因。尽管这些相关的基因变体并不直接导致患者的疾病，但它们可以突出使一些SARS-CoV-2感染更加严重的分子机制。

这项新的研究在多种系统中发现了接种潜在的药用可靶向的靶标，包括炎症信号传导系统、单核细胞-巨噬细胞激活系统和内皮通透性系统。所发现的一些靶标已经在多个药物试验中出现了治疗信号的积极结果，为利用比较遗传学进行药物靶标识别提供了良好的概念验证。

原文：doi:10.1038/s41586-023-06034-3.