2022 默克论坛| 沈洁教授：EUGOGO/ETA 甲亢眼病新视野

引言

2022 年 4 月 16 日，第 15 届默克中国论坛顺利举办，本次甲状腺年度峰会邀请多位甲状腺领域的国内外顶级专家，就甲状腺领域的前沿进展、学科未来发展方向等热点话题进行精彩报告。

Graves 眼病（GO）是 Graves 病最主要的甲状腺外表现，其治疗尤其是中重度眼病的治疗一直是困扰临床医生与患者的医学难题之一。2021 欧洲 Graves 眼病协作组（EUGOGO）发布的 GO 药物治疗指南更新了 GO 药物管理路径 ¹。对于不同严重程度的 GO 患者，其管理措施究竟有何不同？本次论坛上，来自南方医科大学顺德医院内分泌代谢科的的沈洁教授将针对指南中「轻、中重、威胁视力 GO」的管理路径图，GO 的药物治疗等内容进行重点解读。

重点速看

1. GO 患者应进行风险因素管理，包括快速调整甲状腺功能状态至正常、戒烟等
2. 轻度 GO 推荐给予局部治疗+补硒
3. 中重度活动性 GO 的一线治疗推荐糖皮质激素（GC）+霉芬酸钠，或静脉注射大剂量糖皮质激素
4. 威胁视力的 GO 推荐尽快接受大剂量的糖皮质激素静脉注射
5. 新冠病毒大流行期间，GO 患者可以继续治疗

Graves 眼病的流行病学和危险因素

首先，沈洁教授指出，GO 是 GD 主要的甲状腺外表现，新诊 GD 患者中 20% 存在轻度 GO，6% 存在严重 GO。GO 的发生与多种因素有关，包括吸烟、甲状腺功能异常、血清 TRAb 水平升高、放射性碘（RAI）治疗，并首次提出血清胆固醇和低密度脂蛋白水平过高和 GO 的严重程度及糖皮质激素的治疗效果相关，这提示临床治疗时应关注他汀类药物的有效性。

新版指南中对 GO 风险因素管理的进行了推荐（表 1），通过对患者进展为 GO 的风险因素进行管理，有助于降低 GD 或非活动性 GO 患者发展为 GO 或活动性 GO 的风险。

表 1. 2021 版指南推荐：GO 风险因素管理

2021EUGOGO 新版指南推荐：Graves 眼病患者的甲亢治疗方案选择

随后，沈洁教授介绍了 EUGOGO 新版指南中 GO 患者甲亢治疗方案的选择（表 2）。瑞典一项前瞻性研究结果表明，长期使用抗甲状腺药物（ATD）治疗甲亢，可降低 TRAb 水平，有利于 GO 患者 ²。

根据德国的一项对照性随访研究的结果，使用甲硫咪唑（MMI）治疗的「GD+GO」患者，血清 TRAb 水平下降，甲状腺功能恢复后的 GD 患者进展为 GO 的风险也有所降低 3。

新版指南还提到，中重度活动性 GO 且使用 ATD 治疗甲亢的患者，控制 GO 和甲亢所需时间可能长于常规的 18 - 24 个月。

表 2. 2021 新版指南推荐：GO 患者甲亢治疗方案的选择策略

2021EUGOGO 新版指南推荐：Graves 眼病的管理路径

洁教授聚焦于临床实践的重点，对 2021 年新版指南中关于不同程度和不同类型的 GO 如何治疗进行了详尽的解读和分析，并对新冠疫情中该如何管理 GO 患者做出了阐述。

轻度 Graves 眼病

新版指南对轻度 GO 临床管理进行了推荐（表 3），指南本次更新取消了观察等待的推荐，治疗上仍然是眼局部使用人工泪液或眼用凝胶，全身辅助性补硒 6 月，以相对积极的方式管理轻度 GO，避免其恶化，影响患者生活质量，但前提是充分的医患沟通及得失评估。

一项纳入 159 例 GO 患者的随机对照研究同样证实，补硒能显著提高轻度 GO 患者生活质量并改善 GO 进展 ⁴。

表 3. 2021 新版指南推荐：轻度 GO 的管理

中重度 Graves 眼病

一线治疗方案

相较于轻度 GO 的管理，中重度 GO 的一线治疗方案一直是关注的焦点。新版指南推荐，糖皮质激素联合霉芬酸钠，或使用大剂量的糖皮质激素是中重度活动性 GO 患者的一线治疗措施（表 4）。此外，本次指南更新首次提出了治疗时间窗的概念，建议在发病 1 年内尽早开始治疗，并建议在病情上区分偏中度和偏重度，给予精细化的治疗方案，对存在持续性复视、明显的软组织受累等情形的偏重度患者给予更高剂量的糖皮质激素。

表 4. 2021 新版指南推荐：中重度 GO 的一线治疗方案

在介绍了指南推荐要点后，沈洁教授进一步介绍了霉芬酸钠的作用机制（免疫抑制），并结合 MINGO 研究的结果，从疗效上肯定了糖皮质激素+霉芬酸钠方案的价值。因为 MINGO 研究结果显示，糖皮质激素+霉芬酸钠组的 24 周应答率（事后分析终点）优于单纯使用糖皮质激素组，且在主要终点上（12 周应答率、24 周与 36 周复发率），两组疗效相当（图 1）⁵。

图 1. MINGO 研究：主要终于和事后分析终点对比

二线治疗方案

本次指南更新在中重度活动性 GO 患者的二线治疗（表 5）上更加多元化，除了依然包括第二疗程的糖皮质激素治疗、眼眶放疗联合口服或静脉注射糖皮质激素、利妥昔单抗，还出现了更多的新型免疫抑制剂的治疗方案。

表 5. 2021 新版指南推荐：中重度患者的二线治疗方案

对于广泛讨论的眼眶放疗联合口服或静脉注射糖皮质激素、口服糖皮质激素联合环孢素或硫唑嘌呤方案，沈洁教授引用了 CIRTED 等研究的结果来进一步分析其临床疗效。

CIRTED 是一项多中心的随机对照、双盲试验，共纳入 126 例中重度 GO 患者，这些患者在接收 24 周的泼尼松龙口服治疗后，随机分组接受眼眶放疗、假放疗、硫唑嘌呤和安慰剂治疗，持续 48 周，主要终点是二元复合临床结局评分、48 周的眼病指数，事后分析终点是 48 周仍然继续接受预定治疗的患者。

结果显示（图 2），口服糖皮质激素联合硫唑嘌呤可改善患者的长期临床结局 ⁶。

图 2. CIRTED 主要终点与事后分析终点的 OR

而在德国进行的一项回顾性研究显示，在治疗中重度活动性 GO 上，眼眶放疗联合静脉注射糖皮质激素的效果优于单纯静脉注射糖皮质激素，联合治疗方案在降低 GO 的严重程度上效果显著（图 3）⁷。

图 3. 静脉注射糖皮质激素联合或不联合眼眶放疗的疗效对比

随后，沈洁教授结合相关临床研究，对每个免疫抑制剂的临床效果进行了总结（表 6）。

表 6. 新版指南中新型免疫抑制剂临床效果总览

威胁视力 Graves 眼病

新版指南指出，威胁视力的 GO 患者要立即戒烟，避免使用 RAI 治疗，稳定甲状腺功能，每日进行病情监测，积极治疗，早期 (1 周后) 评估疗效。同时，新版指南也对视神经病变和严重角膜暴露推荐了治疗方案 (表 7)。

表 7. 新版指南推荐: 视神经病变与严重角膜暴露的治疗

新冠疫情期间的 Graves 眼病

新冠疫情持续不退，疫情期间 GO 的管理也是关注的售点之一，尤其是免疫抑制疗法对新冠疫苗和治疗的影响，指南同样对此进行了推荐和回答。

• 对于轻度 GO，继续常规的局部治疗，并敦促患者戒烟。
• 对于中重度活动性 GO，目前尚无新冠病毒大流行期间静脉注射糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗 GO 的研究，免疫调节/免疫抑制疗法对 COVID 疫苗效力的影响尚不清楚，已经接受治疗的患者在仔细监测下继续静脉注射糖皮质激素或其他免疫抑制治疗似乎是合理的，可以在家继续进行口服药物治疗。
• 对于威胁视力的 GO，应当以急症处理，无论是否有疫情。

总结

综上所述，GO 的管理一直是临床管理的难点，本次 EUGOGO 的指南更新了许多治疗方案，并对以往的临床管理路径进行了调整，整体上更加精细化和多元化，也相对积极，这表明 GO 对患者生活质量的影响不容忽视，临床实际工作中，从风险因素管理到制定具体的治疗方案，应当将保障患者生活质量作为重要的治疗目标，从而给患者提供更具体的治疗效果。

专家简介

沈洁

南方医科大学顺德医院

✫ 南方医科大学顺德医院院长

✫ 主任医师 内分泌与代谢科学科带头人

✫ 中国保健协会糖尿病分会副主任委员

✫ 中国老年医学会内分泌代谢分会副主任委员

✫ 广东省医学会内分泌学分会副主任委员

参考文献：

1.Bartalena L, et al. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43 -G67.

2.Laurberg P, et al. Eur J Endocrinol. 2008 Jan;158(1):69 - 75.

3.Kahaly GJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Jul 1;104(7):2561 - 2568.

4.Marcocci C, et al. N Engl J Med. 2011;364(20):1920 - 31.

5.Kahaly GJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):287 - 298.

6.Rajendram R, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Apr;6(4):299 - 309.

7.Oeverhaus M, et al. Horm Metab Res. 2017 Oct;49(10):739 - 747.