学习《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）（摘要）

学习《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）（摘要）

2023-05-29，辛老师

前记 概要：

中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）

https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/48191692

中华肝脏病杂志2023年 4月第31卷第4期，355页--384页

中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会 中华医学会肝病学分会药物性

肝病学组

通信作者：茅益民，上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市消化疾病研究所

上海市脂肪性肝病诊治研究中心，上海 200001，Email：maoym11968@163.com，

maoym68@qq.com

·指南与共识·

【摘要】 药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，DILI 的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，

是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实

践中如何及时识别疑似 DILI 患者，规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的 DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI 的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中 DILI 的信号和评估等内容。

【关键词】 药物性肝损伤 ； 指南 ； 诊断 ； 治疗 ； 管理

正文 提要：

前言与背景

DILI 概述

一、流行病学

普通人群中的发生率 ：我国估算的年发生率至少为 23.80/10 万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势；住院患者中的发生率 ：约1% ～ 6%，显著高于普通人群；急性肝损伤住院的患者中急性 DILI 约占20% [9] 。值得关注的是，DILI 正成为全球急性肝衰竭ALF）的主要病因，其占比正在逐渐增加[1] 。在美国，约 50% 的ALF 由对乙酰氨基酚(APAP）和其他药物导致；

二、引起 DILI 的药物

药物至少 1 000 种；欧美国家，非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（如阿莫西林 - 克拉维酸钾等）、HDS 等是最常见的致 DILI原因[13] 。在亚洲，传统中药（TCM）、抗结核药物、抗感染药物等是最主要病因[14] 。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。

三、DILI 分型

基于发病机制的 DILI 分型 ：根据发病机制，DILI 分为固有型、特异质型和间接型[15] 

基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和 R 值 ： R值计算通常是基于首次可获得的异常肝脏生物化学检查结果，可大致反映肝损伤时的生物化学异常模式。根据 R 值，急性 DILI 可分为[16]：（1）肝细胞损伤型 ： R ≥ 5 ；（2）胆汁淤积型 ： R ≤ 2 ；（3）混合型 ：2 ＜ R ＜ 5。

表3 固有型、特异质型和间接型DILI的临床特点与典型药物等（节选）

固有型-常见药物：对乙酰氨基酚、胺碘酮、他汀类药物、烟酸、阿司匹林、可卡因、环孢素、甲氨蝶玲、肿瘤化学治疗药物、抗逆转录病毒药物、丙戊酸、消胆胺、肝素等

特异质型--常见药物：阿莫西林 - 克拉维酸钾、头孢菌素类、异烟肼、呋喃妥因、米诺环素、氟奎诺酮类、大环内酯类抗生素、酮康唑、来氟米特、非诺贝特、胺碘酮、他汀类药物、赖诺普利、苯妥英等

间接型--常见药物：抗肿瘤药、糖皮质激素、单克隆抗体（抗肿瘤坏死因子、抗 CD20 单克隆抗体、免疫检查点抑制剂）、蛋白激酶抑制剂；

四、临床表型：

表型复杂，轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭ALF/SALF）。肝细胞损伤型约占 42% ～ 59%，用药后出现 ALT 或 AST 显著升高，类似“急性肝炎”发作，是 DILI 最常见的临床表型 ；以 ALP 和 / 或 γ - 谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占 20% ～ 32% ；

五、风险因素

（一） 药物相关风险因素

具有潜在肝毒性风险的药物特性 ：

（1） 剂量和亲脂性 ：对固有型 DILI 而言，肝损伤的发生风险与剂量呈正相关。特异质型 DILI（idiosyncratic DILI，IDILI）传统上被认为与剂量无关。

（2） 活性代谢产物（RM）：

（3）药物影响胆汁酸盐输出泵（BSEP）和线粒体功能：

药物相互作用 ：

特别是通过 CYP450 对某些药物的反

应，从而影响个体发生 IDILI 的风险

（二） 宿主相关风险因素

非遗传因素 ：（1） 年龄 ：（2） 性别 ：（3） 酒精（乙醇）和妊娠；（4）伴随疾病；

遗传因素 ：DILI 的遗传易感性涉及药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性，可能是 DILI 的重要决定因素。CYP450 的遗传多态性，可

能与某些药物的 DILI 风险增加相关[34 - 35]

六、DILI 的诊断和鉴别诊断

（一）临床表现

无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。急性起病的肝细胞损伤型患者，轻者可无任何症状 ；重者则可出现黄疸，

1. 实验室检查 ：完整的肝脏生物化学检查及诊断阈值 ：

完整的肝脏生物化学检查包括;

诊断急性 DILI 时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一 ：（1）ALT ≥ 5×ULN ；（2）ALP ≥ 2×ULN（尤其是伴随 GGT 升高且排除骨骼疾病引起的 ALP 水平升高）；（3）ALT ≥ 3×ULN 同时 TBil ≥ 2×ULN [16，19] 。未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生物化学异常。

2. 影像学检查 ：超声、X 线计算机断层摄影术（CT）或磁共振成像（MRI）;所有疑似 DILI 患者应行腹部超声的常规检查进行初步排查。

3. 组织学检查 ：

复杂多样，几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴.迄今尚无统一的 DILI 组织学评分系统，DILI 的常见组织病理学类型见附表 1 

1. 疑似 DILI 患者的发现 ：完整肝脏生物化学检查的定期监测是及时发现疑似 DILI 患者的重要措施;

基线肝酶正常的患者;用药后出现 ALT/AST、ALP、TBil 等显著升高达到诊断急性 DILI 时的肝脏生物化学阈值者 ；

有基础肝病基线肝酶异常的患者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过 1 倍或反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释者 ；用药后出现明显肝病相关症状者 ；

不明原因肝损伤或肝病;

2. 病史采集 ：

详细、完整的包括可疑药物应用史,通常，DILI 事件发生于暴露某一特定可疑药物的 6 个月内，但也例外。对所有疑似 DILI 患者，至少需采集的病史信息见表 5。

3. 诊断原则和鉴别诊断 ：

诊断原则 ：由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DILI 的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。

鉴别诊断 ：

图 1 DILI 的诊断和鉴别诊断流程

4. 因果关系评估 ：

因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起，建立 DILI 诊断的关键。

5. 再激发：

再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤，

因此，除了药物对挽救患者生命可能有益且无其他替代治疗方案，不建议对 DILI 患者进行再激发，避免患者再次暴露于相同的可疑药物，尤其是非必需的药物。

6. 标准的诊断格式 ：

七、DILI 的严重程度评估和预后

（一）严重程度评估

急性 DILI 诊断建立后，需对其严重程度进行评估，可按以下国际 DILI 专家工作组标准

1 级（轻度）：ALT ≥ 5×ULN 或 ALP ≥ 2×ULN 且TBil ＜ 2×ULN ；

2 级（中度）：ALT ≥ 5×ULN 或 ALP ≥ 2×ULN 且TBil ≥ 2×ULN，或有症状性肝炎 ；

3 级（重度）：ALT ≥ 5×ULN 或 ALP ≥ 2×ULN 且TBil ≥ 2×ULN，或有症状性肝炎并达到下述任何 1 项 ：

-INR ≥ 1.5，

- 腹水和 / 或肝性脑病，病程 < 26 周，且无肝硬化，

-DILI 导致的其他器官功能衰竭 ；

4 级（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才能生存。

（二）预后、自然史和随访

多数急性 DILI 患者在停用可疑药物后的 6 个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。

因此，对所有急性 DILI 患者，应坚持随访到肝损伤恢复或达到相应的临床结局事件（如转化为慢性肝损伤、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等）。

八、慢性和特殊表型 DILI

（一）急性 DILI 后的慢性化和延迟恢复

7% ～ 13% 的患者在急性 DILI 事件后的 6 个月或 1 年，肝脏生物化学指标仍未恢复至正常或基线水平，提示急性肝损伤可能转化为慢性或肝损伤延迟恢复。

（二）慢性 DILI

药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据的慢性肝损伤，是慢性 DILI 的临床诊断依据。

（三）特殊表型 DILI

尽管药物导致的特殊临床表型少见，但临床医生在排除了肝损伤特殊表型的常见其他病因后，应考虑到药物因素的可能性。DILI 常见的特殊表型见表 6。

 最 常 用 的 是药物诱导的自身免疫性肝炎（drug - induced autoimmunehepatitis，DI - AIH）,因此，对伴随自身免疫特征的 DILI 患者需长期随访，且应采用标准化的自身抗体检测方法进行检测，

慢性肝病基础上的 DILI

随着非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的全球高发病率以及我国庞大的 HBV 感染和 AFLD 基础人群，慢性肝病基础上的急性 DILI 事件并不少见。美国约 10% 的 DILI 患者伴随基础肝病，而我国则高达 23% [13] 。

因此，目前尚无充分证据表明，伴随的基础肝病可增加全因 DILI 的风险。

伴随基础肝病的 DILI 患者 6 个月内的死亡风险增加[52] 

药物导致的肝炎病毒再激活

在我国，由于存在大量 HBV 感染或携带的基础人群，药物导致的肝炎病毒再激活多见于乙型肝炎病毒再激活（HBV reactivation，HBVr）。

因此，所有使用免疫抑制剂或其他相关风险药物的患者治疗前均应常规筛查 HBsAg 和抗 - HBc，若为阳性，则进一步检测 HBV DNA [81]

对不同风险的药物和患者进行分层管理可有效降低HBVr 的发生。

对不同风险的药物和患者进行分层管理可有效降低HBVr 的发生。HBVr 高、中风险患者，建议在接受相关风险药物治疗前给予预防性抗病毒治疗，首选强效高耐药屏障的核苷（酸）类似物（NAs）恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF） [82- 83] 。

不建议首选拉米夫定，以免增加耐药风险。对既往接受过拉米夫定治疗的患者，优选 DF、TAF 或 TMF，不建议使用ETV。HBVr 低风险患者，不建议常规预防性抗病毒治疗，但应在治疗期间每 1 ～ 3 个月监测 ALT、HBV 感染血清标志物（HBsAg、抗 - HBc）及 HBV DNA 检测，对监测中出现 HBVr 征象者，应及时给予抗病毒治疗。若无法进行密切监测，即使再激活风险较低，也应预防性抗病毒治疗。

通常，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗 6 ～ 12 个月。

DILI 的常见病因

草药和膳食补充剂

流行病学 ：

目前尚不清楚。已成为学术界、监管部门重点关注的问题。美国 HDS - DILI 的占比已

快速上升为约 20%，排名第二[85] 。在欧洲和拉丁美洲， 其占比为 8% ～ 16% [3，86

- 87] 。东亚与欧美国家的 HDS - DILI 病因存在显著差异，欧美国家大多与膳食补充剂相关，尤其是用于健美塑身的膳食补充剂，东亚国家包括我国主要与草药有关（herbal medicines induced liver injury，HILI） [47] 。

在亚洲，传统治疗药物具有悠久的应用历史并广泛用于各类疾病的预防和治疗。由于很多患者存在草药“天然无毒”的错误认识，对草药的肝损伤风险常缺乏警惕，由此导致的肝损伤也构成了亚洲国家 DILI 的主要病因之一。

韩国 27.5%的 DILI 患者由草药（herbal medicines，HMs）引起[7] ，日本约 9% 和 6% 的 DILI 患者分别由膳食补充剂和草药导致[88] ，

新加坡的报道其占比甚至高达 71% [89] ，而我国多数研究报道的占比约为 20% ～ 30% [90- 91].

监管措施 ：

多数国家对 HDS 产品的监管相对宽松，未将其纳入严格的药品注册监管体系。在我国，据报道可能引起肝损伤的有何首乌、雷公藤、黄药子、补骨脂、千里光、淫羊藿、菊三七等 HMs 及其汤剂或成药，见附表 3。

且 ALT > 3×ULN [19] 。

风险因素 ：

整体上，HILI 的风险因素与化学药、生物制品等其他药物导致 DILI 的风险因素类似，包括药物相关和宿主相关的风险因素。一些 HILI 特有的相关风险因素可能是造成肝损伤的原因[92 - 99] 。

（1）产品质量 ：

如同一HMs 来自不同产地可致成分差异继而增加肝毒性风险（如何首乌）、炮制处理过程不当等 ；

（2）同名异物、药品伪品误用、混用或掺假 ；

（3）环境污染 ：

如药材种植过程中的农药残留、土壤和水源的重金属与化肥等的污染；

（4）组方配伍不合理或存在配伍禁忌 ；

（5）不合理用药 ：

方不对证、超适应证、超剂量、重复用药、超疗程等，尤其是中成药与中草药饮片、中成药与中成药间重复用药可导致单味药剂量增加，从而增加 HILI 风险。

在我国，中药常与化学药、生物制品联合使用，或与含有中药组分的保健食品、食品等同时使用。这些中药 - 化学药之间、中药 - 保健食品之间的相互作用非常复杂，可能通过改变药用成分的吸收、分布、代谢和排泄引起全身药代动力学变化，导致包括肝肾毒性等不良反应[96] 。

临床表型和临床诊断 ：

多数 HDS - DILI 或 HILI 的临床表型呈现出以 ALT 显著升高为主要表现的肝细胞损伤型，但有些 HDS 产品或 HMs 也可导致胆汁淤积型或混合型肝损伤，甚至一些特殊临床表型，

抗结核药物

流行病学 ：

与西方国家相比，亚洲国家结核病的发病率更高，因此，抗结核药物性肝损伤（anti - tuberculosis drug -induced liver injury，AT - DILI）的高发生率构成了亚洲国

家 DILI 的另一特点，中国 AT - DILI 发生率 9.5% ～ 10.6%，印度 3.8% ～ 10.0% [102] 

风险因素 ：

目前报道的 AT - DILI 风险因素包括高龄、女性、亚洲人群、合并 HBV 或 HCV 或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、联合使用多种具有肝毒性药物抗结核治疗

临床特点和临床诊断 ：

通常，AT - DILI 主要发生在接受 ATT 的前两个月，但在整个过程中肝损伤的风险始终存

在[105 - 106] 。

监测和管理 ：

完整的肝脏生物化学检查和非特异性症状的定期有效监测有助于早期发现 AT - DILI，是风险管理的重要措施，应贯穿于 ATT 的全程。

开始 ATT 治疗后的前 2 个月内，每 2 周监测 1 次，其后每 4 周监测 1 次，是可接受的

频率;

抗肿瘤药物

流行病学：

抗肿瘤药物是 DILI 的重要病因。在西方国家，抗肿瘤药物导致肝损伤的占比介于 5% ～ 8% [1] 。在亚洲，日本和我国的数据显示，10% 和 8.34% 的 DILI 患者由抗肿瘤药

物导致[1] 。无论是传统的化学治疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是新近上市的 ICIs，都可导致肝损伤。

ICIs 相关肝毒性 ：

ICIs 相关肝毒性通常发生在 ICIs 开始治疗的 4 ～ 12 周或 1 ～ 3 个周期后

[118] 。

根据目前指南推荐的每日高剂量糖皮质激素（1 ～ 2 mg/kg 甲基强的松龙或相当剂量激素）应答良好，停用激素后无反弹。但近期研究提示，每日低剂量激素（< 1.5 mg/kg 甲基强的松龙或相当剂量激素）的效果与每日高剂量相当，而安全性风险却明显降低

[132] 

临床诊断的特殊考量 ：包括 ICIs 在内的所有抗肿瘤药物导致肝损伤的临床诊断整体原则、鉴别诊断和因果关系

风险管理 ：

肿瘤患者 DILI 风险控制的建议包括 ：（1-6条）

图 2 ICIs相关肝毒性的管理（见原件）

DILI 的新型生物标志物

根据不同的临床适用目的（5 条），

临床试验中 DILI 的信号和评估

在随机对照临床试验中，试验组和安慰剂组（或阳性对照组）之间肝酶升高的不平衡，或试验组中出现伴有明显的肝病相关症状，胆红素升高、黄疸和 / 或凝血功能障碍为特征的严重 DILI 案例，是试验药物具有潜在肝毒性的两个主要信号[16] 。

信号的检测 ：

信号的随访 ：

个体受试者 DILI 的诊断和管理 ：

DILI 的治疗

及时停用可疑药物 : 

及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是 DILI 的最基本治疗原则。

出现下列情况之一应考虑停用可疑药物 ：

（1）血清 ALT 或 AST > 8×ULN ；

（2）ALT 或 AST > 5×ULN，持续 2 周 ；

（3）ALT 或 AST >3×ULN，且 TBil > 2×ULN 或 INR > 1.5 ；

（4）ALT 或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和 / 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。

合理的药物治疗选择 :

N - 乙酰半胱氨酸（NAC）：

糖皮质激素 : 

肝损伤治疗药物 :

归为两大类，一类以降低 ALT 和 / 或 AST为主，另一类以降低 ALP 和 / 或 GGT 为主。异甘草酸镁是目前唯一具有急性 DILI 适应证的药物。

双环醇是首个开展治疗急性 DILI 适应证注册研究的口服药物。

其他肝损伤治疗药物对 DILI 的有效性证据，多来自小样本 RCT 或基于真实世界的回顾性研究[155 - 159] ，其确切疗效有待高级别循证医学证据证实[160] 。对于不伴黄疸的轻 - 中度肝细胞损伤型和混合型 DILI 患者，可合理使用甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广泛应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等，以降低 ALT 水平。

胆汁淤积型DILI 患者，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI 患者中可使用熊去氧胆酸或 S - 腺苷蛋氨酸，用以降低ALP 水平。

不推荐 2 种或以上都以降低 ALT 为主的肝损；

在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物减少 DILI 发生的证据尚不充分，因此，不建议常规对每个患者预防性用药。

DI - ALF/ACLF 的肝移植治疗

DI - ALF/ACLF 的整体预后较差，无移植生存率仅为27.1%，而移植可显著提高生存率（66.2%） [170- 171] 。因此，肝移植是 DI - ALF/ACLF 目前最有效的治疗手段。

DILI 的预防、管理和展望（原文全文）

DILI 防治的挑战 :

我国 DILI 防治形势较为严峻，原因主要是 ：（1）我国正步入老龄化社会，合并多种慢病服用多种慢病治疗药物的人群巨大 ；（2）不规范用药、不合理用药较为普遍 ；（3） 非肝病专业的医务人员对 DILI 的诊断和管理尚不熟悉 ；（4）制药企业对药物上市后安全性的风险管理措施尚不完善 ；（5） 公众普遍缺乏对药物安全性尤其是DILI 的认知。因此，DILI 的有效防治是一项系统性工程，需要药品监管机构对监测到的潜在肝毒性药物的科学合理处置（如暂停生产销售或直接撤市、修订药品说明书、限制使用等）、制药企业建立完善的风险管理措施（如建立药物安全性警戒部门、制定适宜的监测和风险管理策略、主动开展研究、说明书修订、风险信息沟通等）、医务人员在实践中的 DILI 风险管理措施（如治疗中定期监测，及时识别疑似DILI，明确诊断，做出停药、减少剂量等治疗决策），以及针对公众提高药物安全性风险意识和合理用药的科学宣教。

合理用药 : 医务人员在处方药物时应评估或识别 DILI的潜在风险因素或 DILI 高风险患者，充分权衡获益 / 风险，尽可能避免处方肝毒性药物，LiverTox 和 HepaTox 网络平台包含了大量肝毒性药物的信息，可供医务人员处方或公众服药时了解相关信息。临床药师应加入治疗决策团队，以确保符合药物配伍原则并避免配伍禁忌，避免 DDI 导致 DILI风险增加，如口服靶向药物与 CYP3A4 抑制剂（红霉素、伊曲康唑等）联合用药时可能导致靶向药血药浓度增加而增加DILI 风险。DDInter 涵盖约 24 万个经临床药师审阅及校正的 DDI 药物， 提供作用机制、严重程度、潜在风险及药物替换方案等实用信息[178] 。对于安全窗口较窄或特定的高风险药物，必要时可开展血药浓度监测，如万古霉素抗感染[179] 、拉莫三嗪抗癫痫[180]。

治疗中，规范化的血药浓度监测可减少不合理用药造成的毒性。此外，错误的服药习惯，可能会增加 DILI 风险。如茶类及咖啡饮料中含有的儿茶酚、咖啡因等可导致阿昔洛韦、喹诺酮类抗菌药等经 CYP2E1 代谢的药物浓度升高 ；西柚汁可导致免疫抑制剂、他汀类药物等经CYP3A4 代谢的药物浓度升高。因此，临床医生和药师应加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书合理用药。

展望 ：

名词解释

编写顾问组（按姓氏笔画排序）：

执笔专家（按姓氏笔画排序）：

编写组专家（按姓氏笔画排序）

独立第三方证据评估组专家（按姓氏笔画排序）：

原件（见上传附件）