放射组学和临床特征准确预测早期肺腺癌患者EGFR突变状态 | AJCO

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本研究表明I至III期肺腺癌患者的放射组学特征与EGFR基因突变状态有关。通过诺模图将放射组学特征和临床特征相结合，为预测EGFR基因突变状态提供了中等识别效率和高灵敏度，为临床医生决定是否采用EGFR基因突变检测提供了更多指导信息。

引 言

表皮生长因子受体（EGFR）在细胞生长、增殖和分化过程中发挥重要作用，这也是肺癌靶向治疗的关键因素。在完全切除的EGFR基因突变阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受奥西替尼治疗或安慰剂治疗的3期双盲临床试验（ADAURA试验）中，24个月时奥西替尼组90%的II至IIIA期疾病患者和安慰剂组44%的患者存活且无疾病（疾病复发或死亡的总体危险比为0.17）。ADAURA试验证明了早期靶向治疗的效果显著。根据美国病理学家学会/国际肺癌研究协会/分子病理学协会发布的分子检测指南建议，EGFR基因突变检测可用于晚期腺癌和肺腺癌患者。此外，早期（I、II和III期）腺癌患者鼓励接受EGFR基因检测，由当地肿瘤科团队做出决策。但是识别从分子疗法中受益最大的早期患者的具体标准尚未确定。

随着定量分析技术的不断发展，放射组学提供了一种提取高通量定量特征的新方法，将医学图像转换为可挖掘和分析的数据。不同于基于视觉形态学体征的主观评估，放射组学已经被发现可用于对肿瘤空间复杂性进行量化分析。这些优势使放射组学成为支持临床决策的一项潜在有力工具。例如，越来越多的证据表明放射组学在区分肺癌和良性肺结节、确定组织学亚型和预测预后方面的效果显著。

截至目前，大部分关于EGFR基因突变肺腺癌CT特征的研究仅集中于晚期NSCLC或NSCLC的所有阶段。然而，NSCLC不同阶段的CT征象不同。本研究回顾性研究了亚洲人群中切除I至III期肺腺癌的放射组学特征与EGFR基因突变之间的关系。

2 研究结果

2.1 患者的临床病理特征

本研究共纳入1,092名患者（444名男性和648名女性；平均年龄59.59±9.6岁[年龄范围：23-86岁]）。所有患者均被诊断为肺腺癌，排除肺外远处转移，原发肿瘤（I–III期）经手术切除。肺腺癌的病理分布如下：原位腺癌72例（6.59%），微浸润腺癌118例（10.81%），侵袭性腺癌902例（82.60%）。侵袭性腺癌组中最常见的病理亚型是腺泡型（322例[35.70%]，共902例），其次是贴壁型（314例[34.82%]，共902例）。总体而言，678名（62.09%）患者携带EGFR突变。突变谱的详细情况如表1所示。共有875例患者纳入训练队列，217例患者纳入验证队列。训练队列（543例，62.05%）和验证队列（135例，62.21%；p>0.999）无显著差异。训练队列和验证队列在年龄、性别、病程分期和病理亚型方面无显著差异（p＞0.05）。

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2.2

训练队列中EGFR预测模型的特征选择

图1. 使用LASSO逻辑回归模型选择放射组学特征。(A) 根据曲线下面积（AUC）选择最优特征。(B) 312个非冗余纹理特征的LASSO系数分布图。图中显示了具有非零系数的 28 个特征。

图2. 用于预测表皮生长因子受体 （EGFR） 突变概率的诺模图。

本研究中，λ设置为0.01733，在训练队列中使用LASSO回归模型选择28个非零系数的放射组学特征和肺气肿患者（图1）。训练队列EGFR突变患者的影像组学评分（RAD评分）平均值（0.916±0.940）显著高于EGFR野生型患者（0.017±1.059）（p<0.001），这一发现在验证队列中得到了证实（EGFR突变组的平均RAD评分：0.814±0.988；EGFR突变组的平均RAD评分：0.315±1.237；p=0.001）。此外，分析了七项临床特征（年龄、性别、病理亚型、癌胚抗原（CEA）、病程分期、发病部位和纵隔或肺门淋巴结转移）。结合放射学特征、肺气肿和上述临床特征时，LASSO logistic回归模型选择了四项放射组学特征、肺气肿和三项临床特征（包括性别、年龄和病理亚型）（λ设置为0.03030117）进行分析。本研究根据放射组学和临床特征，构建了诺模图来估计EGFR突变概率，如图2所示。

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2.3 放射组学特征和诺模图的性能表现

在训练队列中，仅放射组学特征的曲线下面积（AUC）为0.728（图3A）。结合放射组学和临床特征的诺模图AUC增加至0.730（图3A）。诺模图在训练队列的敏感性和特异性分别为0.919和0.337。在验证队列中，诺模图的准确性（AUC: 0.723）高于单独的放射组学特征（AUC: 0.646）（图3B）。诺模图在验证队列中的敏感性和特异性分别为0.867和0.415。

图3. 训练队列 （A） 和验证队列 （B） 中诺模图、影像组学特征和肺气肿的受试者工作特征曲线。

此外，本研究对其他方法建立EGFR预测模型进行了测试，如随机森林和SVM算法。结果表明，LASSO建立的模型优于随机森林或SVM模型。

3 研究讨论

本研究分析了放射组学在诊断切除I–III期肺腺癌患者的EGFR基因突变方面的预测价值，确定了放射组学特征与EGFR状态之间的关联，并开发了放射组学特征以及结合放射组学特征和临床特征的诺模图，以预测EGFR基因突变。随后，本研究评估了放射组学特征和诺模图的区分效度。结果表明，在训练队列和验证队列中，结合放射组学和临床特征的诺模图在预测EGFR基因突变方面优于单独的放射组学特征。

亚洲患者EGFR突变的发生率为62.09%。本研究发现，女性和非肺气肿患者EGFR基因突变的概率更高，这一结果与以往研究一致。当考虑不同的病理亚型时，本研究表明，EGFR基因突变与贴壁型腺癌有关，而在原位腺癌、粘液型腺癌和实体型腺癌中较少发生。Ying Liu等人的研究发现贴壁型腺癌和实体型腺癌发生EGFR基因突变的概率与本研究相一致，但未对原位腺癌、粘液型腺癌等病理亚型进行分析。大量研究表明，EGFR基因突变与年龄无关；Kim等人的研究报告，EGFR基因突变概率与男性年龄呈负相关，与女性年龄呈正相关；本研究表明，EGFR基因突变的可能性随着年龄的增长而增加。此种研究结果上的差异可能是不同患者处于不同病程的选择性偏差引起的。本研究受试者的平均年龄为59.59岁，年龄范围23-86岁，51.92%的患者年龄在60岁以下。以往研究中，不同阶段肺腺癌（I-IV期）的平均年龄/中位数年龄略高于本研究，但并未描述详细的年龄分布情况。年龄与肺癌风险之间的关系已经明确。因为本研究包含的患者均患有早期肺腺癌，所以他们的年龄可能低于各病程患者组的平均年龄。

CT扫描成像作为一种非侵入性检查被广泛应用于表征肺癌。放射组学分析不同于图像的视觉解读，是一种新型计算机辅助技术，它以定量的方式计算更多的特征。视觉形态学特征，例如分叶状与放射组学基于形状的特征（球形、球形不成比例、平坦度和表面积）有关。放射组学还能够描述肉眼不可见的特征。本研究中EGFR基因突变患者的RAD评分显著高于EGFR野生型患者的评分，表明RAD评分可作为预测EGFR基因突变状态的潜在生物标志物。结合放射组学和临床特征的最终预测模型表明，EGFR基因突变与从原始图像的不同过滤器提取的四项放射组学特征相关，其中包括log_sigma_1.0_mm_3D_glrlm_RunVariance（F1）、wavelet_LLH_firstorder_RootMeanSquared（F2）、log-sigma-2-0-mm-3D_glcm_ClusterShade（F3）和wavelet_HHH_firstorer_Mean（F4）。最近包括所有病程阶段肺腺癌患者的研究报告，EGFR基因突变与均方根值、簇状阴影、和平均值相关，尽管这三个放射组学特征提取自图像的不同过滤器、对晚期肺腺癌患者的两项研究显示，EGFR基因突变与这四种放射组学特征之间没有关系。研究结果不一致的第一个原因是病程阶段的差异。随着病变的加重，影像学表现会有所不同。例如，结节大小、实体成分或分叶状征与恶性和侵袭性密切相关。因此，需要进一步研究我们的模型在晚期肺腺癌中的预测效果。其次，这些研究中提取的放射组学特征多种多样。Hong等人的研究仅提取了396个特征，而未提取运行方差和均方根值；因此，本研究结果与以往研究结果不具有可比性。第三，图像处理方法可能会影响放射组学特征。

ADAURA试验证明，与EGFR基因突变NSCLC患者的标准化疗相比，切除手术后使用奥西替尼显著延长了患者的无病生存期，强调了早期辅助靶向治疗具有临床学意义。试验结果再次证实了构建EGFR基因类型从而指导采用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的重要性。检测早期肺癌患者除了可以预测靶向抑制剂的治疗反应外，还有助于诊断肺癌分期和预后。Teppei Nishii研究报告，EGFR基因突变可能是病理性I期肺腺癌的一项有利预后因素。在该研究中，EGFR基因突变患者的I期肺腺癌的总生存率和无病生存率显著高于野生型EGFR基因突变型患者。此外，Ando等人报告，与颅外转移患者相比，早期肺腺癌伴脑转移患者中观察到更多的EGFR基因突变，从而得出结论，建议任何早期腺癌伴EGFR基因突变患者进行脑部MRI检查。截至目前，大多数基于CT图像放射组学与EGFR基因突变之间关系的研究都集中在肺腺癌晚期或所有阶段；早期肺腺癌研究数量很少。本研究模型的AUC为0.723，略高于Liu等人的研究结果（AUC:0.709）或Wang等人的研究结果（AUC: 0.679）。另一项关注手术切除肺腺癌的研究报告AUC较高，为0.828，但敏感性较低，为60.6%。

当地肿瘤科团队决定是否对早期（I-III）腺癌患者进行EGFR基因突变检测。区分那些最有可能携带EGFR突变的早期腺癌患者将大有裨益。因此，本研究的重要临床意义在于确定了EGFR基因突变与放射组学特征之间的关联以及对早期肺腺癌具有高灵敏度的EGFR预测模型，这为临床医生基因突变检测提供了更多指导信息。在常规临床实践中，我们鼓励放射科医生报告早期腺癌患者的四种放射学特征，以便临床医生可以使用诺模图进行术前评估。建议对EGFR基因突变概率高的患者进行切除标本的基因突变试验，这样就无须进展后进行侵入性活检手术，也不必耗费太多时间从长期标本保存科或其他医院获取早期手术切除标本。此外，当一小块切除标本不足以进行基因突变检测时，诺模图可以作为临床医生的参考。

本研究存在三方面的局限性：首先，这是一项来自单一机构的回顾性研究。但是，本研究的样本量高于最近的许多研究。第二，研究对象仅限亚洲人群，因此不容易将研究结果推断到非亚洲人群。第三，本研究未包含患者的吸烟史，因为许多受试者没有吸烟史。以往研究表明，EGFR基因突变更常见于非吸烟者，因此，如果将吸烟史纳入预测模型，那么诊断性能可能会进一步提高。

总之，I至III期肺腺癌患者的放射组学特征与EGFR基因突变状态有关。通过诺模图将放射组学特征和临床特征相结合，为预测EGFR基因突变状态提供了中等识别效率和高灵敏度，为临床医生决定是否采用EGFR基因突变检测提供了更多指导信息。

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