乌司他丁由健康人新鲜尿液提取，具有抑制多种蛋白水解酶、稳定溶酶体膜、保护血管内皮、改善微循环、减少细胞凋亡、调控炎症反应、调节免疫功能等作用，已被广泛用于治疗急性胰腺炎。基于其作用机制，乌司他丁近年来的应用范围逐渐扩展至休克、脓毒症、重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratory distress syndrome，ARDS）、多种急性中毒、重症中暑、重度烧伤、严重创伤等临床常见急危重症并取得良好效果，亦有将其用于心搏骤停者。

机制与药动力学

2.1　乌司他丁的作用机制　

乌司他丁是一种尿胰蛋白酶抑制剂，也是人体天然存在的丝氨酸蛋白酶抑制剂，由两个串联的 Kunitz 结构域组成基本骨架，而该结构域具有广谱抑酶作用。

乌司他丁的作用机制主要包括以下 5 个方面：

（1）抑制蛋白酶：乌司他丁的 Kunitz 结构域可通过与水解蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、α- 糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、髓过氧化物酶等多种蛋白酶的丝氨酸结构结合而拮抗后者的活性，进而减轻由上述蛋白酶在炎症反应中导致的组织、器官损伤［1］。

（2）调控炎症反应：乌司他丁可通过抑制 Toll样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/ 核因子 -κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路活化而下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子 α（tumournecrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6 表达水平，上调抗炎细胞因子 IL-10、IL-13表达水平，进而阻断炎症反应的级联放大，抑制过度炎症反应［2-4］。炎症反应发生时，内源性乌司他丁可被快速消耗。

（3）稳定溶酶体膜，减少细胞凋亡：乌司他丁不仅可稳定溶酶体膜，发挥细胞保护作用，还可通过下调凋亡蛋白酶 Caspase-3 表达水平、降低促凋亡蛋白 Bcl-2 相关 X 蛋白（BCL-2-associated X protein，Bax）与 B 淋巴细胞瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的比值而抑制细胞凋亡并改善组织病理状态［5-6］。

（4）保护血管内皮，改善微循环：乌司他丁不仅可通过上调蛋白激酶 B、内皮型一氧化氮合酶的表达而提高一氧化氮浓度及循环内皮祖细胞成血管能力，还可通过修正内在凋亡信号、抑制氧化损伤及炎症损伤所致血管内皮细胞损伤而改善血管通透性及微循环［7］。

（5）调节免疫功能：乌司他丁不仅可抑制淋巴细胞凋亡，还可通过调节淋巴细胞亚群比例而发挥免疫调节作用［8-9］。

2.2　乌司他丁的药代动力学　

血液中的乌司他丁不与血浆蛋白结合，主要通过肾脏代谢和排泄。健康男性静脉注射乌司他丁后3 h内血药浓度会直线下降，清除半衰期为 40 min；约 24% 的乌司他丁在静脉注射后 6 h 通过尿液排泄。

1　在急性胰腺炎中如何应用乌司他丁？

推荐意见 1：针对急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎患者，建议在标准治疗的基础上早期（患病 1 周 以内）应用乌司他丁（推荐强度评分：4.5 分）。 

推荐剂量：10~20 万 U/ 次，1~3 次 /d，静脉滴注 可根据病情严重程度适当调整剂量。

2　乌司他丁应用于休克的时机及剂量是什么？

推荐意见 2：针对休克患者，建议早期应用乌司他丁（推荐强度评分：4.1 分）。

推荐剂量：10 万 U/ 次，1~3 次 /d，静脉滴注 /静脉推注；可根据年龄、症状适当增减剂量。

3　乌司他丁在脓毒症中如何应用？

推荐意见 3：针对脓毒症患者，建议在常规治疗的基础上应用乌司他丁（推荐强度评分：4.3 分）。

推荐剂量：10~30 万 U/ 次，3 次 /d，静脉滴注 /静脉推注。

4　重症肺炎患者如何应用乌司他丁？

推荐意见 4：针对重症肺炎患者，建议在常规治疗的基础上应用乌司他丁（推荐强度评分：3.8 分）。

推荐剂量：20 万 U/ 次，2~3 次 /d，静脉滴注 /静脉推注。

5 ARDS 是否可以应用乌司他丁？时机和剂量是什么？

推荐意见 5：针对 ARDS 患者，在常规治疗的基础上，可考虑应用乌司他丁（推荐强度评分：3.8 分）。

推荐剂量：20 万 U/ 次，3 次 /d，静脉滴注 / 静脉推注；可根据年龄、症状适当增减剂量。

6　急性中毒时应用乌司他丁的研究有哪些？如何应用乌司他丁？

6.1　急性百草枯中毒

推荐意见 6：针对急性百草枯中毒患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强度评分：3.6 分）。

推荐剂量：20~30 万 U/ 次，2 次 /d，静脉滴注 /静脉推注。

6.2　重度急性有机磷中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）

推荐意见 7：针对重度 AOPP 患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强

度评分：3.6 分）。 

推荐剂量：10~40 万 U/ 次，3 次 /d，静脉滴注 /静脉推注。

6.3　重度急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）

推荐意见 8：针对重度 ACOP 患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强度评分：3.4 分）。

推荐剂量：10~30 万 U/ 次，3 次 /d，静脉滴注 /静脉推注。

7　重症中暑是否可以应用乌司他丁？应用时机及剂量是什么？

推荐意见 9：针对重症中暑患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强度评分：3.8 分）。 

推荐剂量：10~20 万 U/ 次，2~3 次 /d，静脉滴注/ 静脉推注。

8　对于重度烧伤患者，乌司他丁的应用时机及剂量是什么？

推荐意见 10：针对重度烧伤患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强度评分：3.8 分）。 

推荐剂量：10~60 万 U/ 次，2~4 次 /d，静脉滴注/ 静脉推注；可根据年龄、症状适当调整剂量。

9　严重创伤是否可以应用乌司他丁？

推荐意见 11：针对严重创伤患者，在常规治疗的基础上，可考虑尽早联合应用乌司他丁（推荐强度评分：3.6 分）。

推荐剂量：10~30 万 U/ 次，2~3 次 /d，静脉滴注/ 静脉推注。

10　心搏骤停可以应用乌司他丁吗？应用时机及剂量是什么？

推荐意见 12：针对心搏骤停患者，建议在自主循环恢复后，在常规治疗基础上尽早应用乌司他丁（推荐强度评分：3.5 分）。

推荐剂量：20 万 U/ 次，2 次 /d，静脉推注；可根据年龄、症状适当调整剂量。

乌司他丁在临床常见急危重症中应用的推荐意见及推荐剂量见图 2。

用药安全与不良反应

有研究发现，大剂量应用乌司他丁可能导致腹泻，但受试者均可耐受且可自行缓解［115］。

CHEN 等［9］进行的乌司他丁耐受性试验发现，42 例患者中仅 8例次出现短暂、轻微的不良反应（包括头晕、注射部位疼痛、白细胞计数减少等），未出现严重不良事件或退出事件。

此外，临床实践中还发现应用乌司他丁患者偶可见白细胞计数减少、嗜酸粒细胞增多、肝功能异常（包括天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高等）、过敏症状，出现恶心、呕吐、腹泻等；注射部位偶见疼痛、红、瘙痒、皮疹等。

对于应用乌司他丁的患者，如发生过敏性休克、白细胞计数明显降低，则应判定为重大不良反应，建议及时终止给药并进行积极对症处理。

小结

由于乌司他丁可抑制多种蛋白酶活性、调控炎症反应，因此其可以作为急性胰腺炎、休克、脓毒症、重症肺炎、ARDS、多种急性中毒、重症中暑、重度烧伤、严重创伤及心搏骤停等多种临床常见急危重症的治疗药物。

然而，乌司他丁在上述病症中的具体作用是基于其单药作用还是与其他治疗协同所致尚不明确，仍有待进一步深入研究。此外，针对乌司他丁在各类急危重症中的作用机制及不同剂量乌司他丁的应用效果，也有必要开展多中心、前瞻性RCT 以明确其在不同病症、病症不同阶段的合理用药方案及其有效性和安全性。

本文编辑排版：adylan 来源：天地百态

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