诱导骨质疏松的药物有哪些？这篇总结全了

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨组织微结构损坏，骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。根据我国骨质疏松症流行病学调查， 50岁以上人群患病率为19.2%，其中女性为32.1%，男性为6.9%；65岁以上人群患病率为32%，女性为51.6%，男性为10.7%^[1]。

人体骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为“骨重建”。当骨重建呈负平衡（骨吸收＞骨形成）时，骨量丢失导致骨质疏松。雌激素缺乏和年龄增加是常见致病原因。

根据病因，骨质疏松症分为原发性和继发性两大类，具体分类如下图。本文主要介绍药物诱导的继发性骨质疏松。

糖皮质激素

糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）是激素最常见的不良反应之一，多见于儿童、绝经妇女和老人^[2]，严重者这出现自发性骨折，严重影响患者生活质量。

激素可直接作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞，使骨形成下降和骨吸收增加；同时也可通过间接作用使骨丢失其具体分子机制可能与糖皮质激素影响 Wnt、BMP、Notch 等信号通路相关^[3]。

激素对骨密度的影响与使用时长、使用剂量（日均或累积）有关，因此推荐所有预计需≥3个月激素治疗的成年患者进行GIOP的预防和治疗^[4]。建议在使用激素治疗过程中，对患者进行骨折风险分层：评估为低度骨折风险者，建议调整生活方式，补充钙剂（1000-1200mg/d）和维生素D（600-800IU/d）；评估为中、高度骨折风险者，除补充钙剂和维生素D及调整生活方式外，可选择双膦酸盐、特立帕肽、地舒单抗、雷洛昔芬（限绝经后）、降钙素（限3个月）进行治疗。

质子泵抑制剂

目前已有多项临床研究表明，PPI的使用与骨质疏松存在关联。2010年，FDA对PPI发布黑框警告，提醒其可能与骨质疏松相关的髋部、手腕或脊椎骨折的风险增加有关。接受高剂量 PPI（定义为每日多次给药）和长期 PPI 治疗（一年或更长时间）的患者骨折风险增加^[5]。

PPI致骨质疏松的机制尚不确定，主要表现为胃酸减少及胃泌素增多两方面。胃酸减少，胃内PH升高，从而导致钙、镁、维生素B₁₂等微量元素吸收减少，从而导致骨矿物质密度降低；而高胃泌素血症诱导甲状旁腺功能亢进，从而刺激破骨细胞生成及增加其活性，导致骨吸收增加^[6]。建议患者应使用适合病情的最低剂量和最短疗程应用PPI，且使用过程中注意补充钙剂和维生素D。

抗癫痫药

目前，部分抗癫痫药物与骨质疏松风险之间的关联已得到充分的验证。英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了抗癫痫药物相关风险警示，长期使用卡马西平，苯妥英钠，扑米酮和丙戊酸钠与骨密度降低和骨质疏松有关^[7]。

临床研究表明^[8]，持续使用抗癫痫药患者每年髋关节骨密度下降1.16%，显著高于未使用患者的年下降率（0.7%）；多元线性回归分析的结果提示^[9]，与患者股骨颈骨密度随抗癫痫药物治疗时间而下降（p＜0.003）。

不同药物的诱导机制不同^[10,11]，苯妥英钠可减少成骨细胞中胶原蛋白I的产生，从而影响骨形成，同时也降低血清中维K含量，使骨密度降低；卡马西平使血清中同型半胱氨酸增多，增加了破骨细胞活性；酶诱导的抗癫痫药物会加速体内维生素D代谢，使其水平减低。前瞻性、双盲、随机对照研究表明，在服用钙剂、维生素D基础上，加用膦酸盐可减少服用抗癫痫药物患者的椎体骨折发生率^[12]。

噻唑烷二酮类药物

罗格列酮、吡格列酮作为胰岛素增敏剂，广泛用于2型糖尿病的治疗。2006年一项双盲随机对照临床试验发表在《新英格兰杂志》^[13]，相较二甲双胍和格列本脲，罗格列酮的骨折发生率较高。且绝经后女性患者骨折风险更高^[14]。

此类药物作为PPAR-γ激动剂，抑制间充质干细胞分化为成骨细胞，同时诱导成骨细胞凋亡，导致骨形成减少^[15]。对于骨质疏松高风险人群，建议停用此类药物，换用其他对骨健康影响较小的降糖药物。

甲状腺素

甲状腺素（主要为T3）与骨组织上甲状腺素受体α1结合刺激骨形成，同时也可作用于破骨细胞促进其分泌^[16]。

外源性甲状腺素的应用对骨代谢的影响，一直存在争议，近期研究表明^[17]，长期超生理剂量外源性甲状腺素治疗，导致骨质密度减低，并可增加骨折风险，尤其表现在绝经后妇女中。

因此长期应用左甲状腺素患者应定期监测体内TH及TSH水平，同时补充钙剂和维生素D。但应注意，左甲状腺素与钙剂（无论是药品或膳食中）应间隔4小时以上应用。

芳香化酶抑制剂

雌激素可维持骨量和降低骨折发生的风险，而芳香化酶抑制剂可通过抑制外周组织芳香化酶活性以降低循环血中的雌激素水平，从而增加骨质疏松的患病风险^[18]。

一项开放、随机、多中心研究表明^[19]，非甾体类的阿那曲唑、来曲唑和甾体类的依西美坦，均会导致骨转换指标增加，加速骨量丢失。对于绝经女性或应用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者，应通过生活方式改善，补充维生素D预防骨丢失，并尽早给予骨改良药物干预，推荐使用双膦酸盐^[20]。

抗凝药

传统抗凝药，如华法林、肝素、低分子肝素等可造成继发性骨质疏松。华法林作为维生素K拮抗剂，抑制体内维K的生成，从而使骨钙沉积减少，抑制骨矿化，从而影响骨转换^[21]。回顾性队列研究表明，长期使用华法林（＞1年）的患者，出现骨质疏松性骨折风险更高^[22]。

肝素和低分子肝素，可促进破骨细胞形成和抑制成骨细胞的生理功能，造成骨量流失，目前认为低分子肝素相较普通肝素在骨质疏松方面影响更小，长期应用更安全^[21]。新型口服抗凝药，如达比加群酯、利伐沙班等，对骨骼健康影响较小^[23]。