SGLT2抑制剂治疗心衰的机理以及对HFpEF的作用

在治疗学中常用一个词——”魔弹“。它的效果好；适用性强，适用于各种情况；副作用少。对于心力衰竭来说，越来越多的随机临床试验显示SGLT2抑制剂可能就是一颗“魔弹”。从急性心力衰竭到慢性心力衰竭，从射血分数减低的心衰到射血分数保留的心衰，从伴有糖尿病到不伴有糖尿病，从合并慢性肾病到不合并慢性肾病，随机对照临床试验一致表明它可以显著降低替代终点和临床终点。而且安全性和耐受性好，禁忌症少，所以所有心衰患者都应该考虑应用。

对于射血分数保留的心力衰竭，一直缺乏有效的治疗手段。直至2021年10月14日，《新英格兰医学杂志》发表了EMPEROR-Preserved临床试验结果。该研究纳入5988例患者，心功能II-IV级，EF>40%，比较恩格列净10 mg QD及安慰剂。主要终点是心血管死亡或心衰住院。中位随访26.2个月，主要终点事件恩格列净组13.5%，安慰剂组17.1%，P＜0.001。效果主要是减少了心衰入院（恩格列净组407例，安慰剂组541例，P＜0.001）。伴或不伴有糖尿病患者效果一致。恩格列净组生殖器和尿路感染以及低血压发生率高于安慰机组。

现在，《美国心脏病学会杂志》在线发表了DELIVER研究的结果（正式期刊卷、页码尚未确定）。该研究入选心衰且LVEF＞40%的患者，随机应用达格列净或安慰剂。随机化是在心衰住院期间一旦临床稳定不需要静脉抗心衰治疗后或者出院早期。主要终点是心衰恶化事件或心血管死亡。DELIVER研究纳入6263例患者，654例（10.4%）是在心衰住院中或出院30天内随机化。对于近期住院患者，达格列净降低主要终点22%；没有近期住院的患者降低18%。对于近期住院的患者，达格列净和安慰剂相比，不良事件发生率（包括容量缺失、糖尿病酮症酸中毒或肾脏事件）类似。结论：无论是否有近期心衰住院，达格列净安全降低心衰恶化和心血管死亡的作用类似。对于射血分数轻度减低的心衰或者射血分数保留的心衰，在心衰住院过程中或出院后近期开始应用达格列净看起来安全有效。

大量证据支持SGLT2抑制剂作为射血分数减低心衰的基本治疗。然而机制不明，与降糖作用无关。可能的机制包括降低血浆容量、减少间质液体、减轻炎症、降低体重、纠正内皮功能异常、降低血糖、降低血压、减少氧化应激、降低纤维化、改善贫血、减轻肾小球内高压以及减轻交感神经系统活性等。抑制SGLT2可以使机体能量利用从糖代谢向脂肪酸和酮体利用转变。在DEFINE-HF试验中，达格列净改善了心衰相关的健康状况以及NT-proBNP水平。DEFINE-HF的研究者们进行了一项以代谢组学为靶向的研究，以明确：1）达格列净与安慰剂相比代谢物变化；2）代谢物基线水平和代谢物变化是否与心衰相关健康状况及NT-proBNP的变化相关。

研究对象：确诊心衰至少16周，左心室射血分数不超过40%，NYHA分级II-III级，利钠肽水平升高（窦性心律患者NT-proBNP ≥400 pg/mL或BNP ≥100 pg/mL，房颤患者更高），eGFR ≥30 mL/min/1.73m^2。患者随机应用达格列净或安慰剂12周。研究在美国的26个中心进行。主要终点是NT-proBNP和健康状况（症状、功能和生活质量），后者应用堪萨斯市心肌病量表（KCCQ）评估。

总计63种代谢物，15种氨基酸，45种酰基肉碱和3种传统代谢物。3种传统代谢物包括非酯化脂肪酸、总酮体和beta羟基丁酸。

结果显示SGLT2抑制剂对代谢产生了多种影响。1）达格列净增加了短/中链酰基肉碱和酮体相关代谢物，提示SGLT2抑制剂改变了HFrEF患者的酮体和脂肪酸生物学。酮体水平的增加非常轻微，仅几个患者出现酮症（beta羟基丁酸＞500 uM）。仅观察到生理水平的酮症，beta羟基丁酸水平最高1009 uM，在生酮饮食的水平。2）长链酰基肉碱、长链二羧基肉碱和芳香族氨基酸增加与生活质量差和NT-proBNP升高独立相关。这些发现支持SGLT2抑制剂对于线粒体功能的作用，高度提示SGLT2抑制剂的潜在机制可能是通过代谢重整。

酮体可能是HFrEF患者应用SGLT2抑制剂获益的媒介，这被称为“低物节俭假说”（thrifty substrate hypothesis）。SGLT2抑制剂增强酮体氧化可能改善了线粒体内的氧利用。衰竭的心脏酮体氧化增加3倍，贡献了16%的ATP，这种代谢变化已被证实是代偿性改变。SGLT2抑制剂通过多种途径增加酮体水平，包括刺激脂肪分解、增加肝脏和肝外器官生成酮体以及减少尿酮体清除。

这项研究发表在《循环》杂志上，研究结论：研究者观察到达格列净对于关键代谢通路的作用，支持对于HFrEF患者SGLT2抑制剂改变酮体和脂肪酸生物学的作用。仅观察到生理水平的酮症。另外，研究者发现与HFrEF不良预后相关的几种代谢生物标志物。

参考文献：

Empaglifozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021;385:1451-1461.

Dapaglifozin in Patients Recently Hospitalized With Heart Failure and Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol

SGLT2 Inhibitors in Heart Failure: Targeted Metabolomics and Energetic Metabolism. Circulation 2022;146:819-821.