Thrombosis in Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) Circuits——4

讨论

回路血栓仍然是ECMO期间的常见并发症，并与多种临床问题有关，包括动脉血栓栓塞、溶血、回路故障和更换回路。目前回路血栓的检测是基于目视检查。与回路切除后回路检查相比，目视检查血栓低估了血栓的真实发生率和位置。减少回路血栓需要更好地了解回路血栓形成的原因，在临床上哪些回路血栓更常见很重要，以及研究如何预防血栓形成。

总体而言，接受V-A ECMO 的患者发生回路血栓形成的可能性是V-V ECMO 的5.4倍。此项研究中的病例数太少，无法评估循环血栓形成的亚组类型。临床上，最重要的 ECMO 回路血栓是氧合器膜表面血栓（阻塞回路）、动脉管路血栓（在一个病例中导致动脉血栓形成）和静脉管路（栓塞泵），从而导致溶血增加 

氧合器膜表面血栓

在我们的研究中，临床上最常见的、最重要的血栓是氧合器膜表面血栓，它能够迅速堵塞氧合器，导致需要更换回路。Lehle 等人 (2008) 描述了在10%的成人氧合器中，膜前后压力差的增加与氧合器表面膜血栓有相关。虽然他们没有研究表面膜血栓本身，但他们描述了整个氧合器中纤维素性细胞沉积物的沉积。在后续的研究中，他们描述了白细胞和血管性血友病因子与氧合器膜的结合。

在我们的研究中，氧合器表面膜血栓形成发生在11%的儿科回路中，导致膜前后压力差迅速增加和氧合器故障，通常在1-2天内发生，但有时仅在数小时内发生。当循环运行时检查，血栓不明显。回路移除后检查，这些氧合器仅在氧合器膜的流入侧显示出一致的粘附性闭塞性血栓模式（图1），未深入氧合器膜束，表明其形成是由血液暴露于氧合器膜本身以外的因素驱动的。血栓由纤维蛋白、血小板、血管性血友病因子和白细胞的致密混合物组成，未分层，表明血栓形成的机制与在管路和其他区域观察到的机制不同。

氧膜表面血栓形成似乎是一过性的，并且是患者病情所特有的，因为其在更换回路后未在新回路上再次出现。氧合器膜表面血栓在预先存在静脉血栓形成（比值比39）和细菌感染（比值比11）的患者中更常见，表明这些患者中循环的物质可能与氧合器膜表面结合，刺激血栓形成。在有和无氧合器膜表面血栓形成的患者中，抗 Xa 肝素水平相似。

ECMO 管路血栓

Hastings 等详细介绍了整个 ECMO 回路中血栓的位置和组织学外观。他们报道了90%的小儿 ECMO 回路中的血栓，与我们在本研究中发现的81%相似。他们报告称，血栓最常发生在管路接头部位，在低剪切区域形成，管路本身上很少有血栓。血栓由纤维蛋白和红细胞组成，血小板很少，表明凝血激活后纤维蛋白沉积在低剪切区。

我们的结果大体相似，尽管存在一些显著差异。在研究的大约一半患者中，回路的凝血激活导致连接器和管路中的血栓沉积，最常见于湍流部位，如弯曲或流量探头夹。我们的免疫荧光研究显示纤维蛋白最初沉积在管路上，随后是血小板层、红细胞层、白细胞层和血管性血友病因子层。与以前研究中使用的非特异性染色相比，我们使用 CD61 免疫组化可能有助于我们鉴定这些血栓中的血小板。

回路动脉侧的管路血栓会给患者带来动脉血栓栓塞风险。尸检中发现1例患者（共检查5例）出现动脉插管血栓，延伸至主动脉，阻塞肠系膜上动脉，导致肠梗死。尸检和回路分析是了解与 ECMO 相关的出血和血栓问题的重要工具。

泵血栓

我们在 ECMO 回路泵中发现了两种血栓：(1) 与溶血相关的转子叶片中捕获的血栓，和 (2) 临床效应极小的泵轴血栓。如果静脉管路血栓变得太大，它们会脱落并在泵中形成栓塞，在泵转子中它们会被卡住，导致空化，并增加溶血。这些栓子泵血栓是长的、非粘附性血凝块，与新鲜静脉血栓具有相同的组织学外观-纤维蛋白层、血小板层、红细胞层和白细胞层，与转子轴上形成的血栓结构不同。每日血浆血红蛋白测量值可用于筛查继发于泵血栓栓子的溶血；但是，明确确定溶血增加的原因是否是泵血栓栓子的唯一方法是在移除后检查回路。

在本研究中，我们回顾了5例接受抗纤溶治疗患者的 ECMO 回路；其中4例有管路血栓，3例有泵栓（OR 23）。先前的研究报道，在 ECMO 患者中使用抗纤溶药物可以减少术后出血，但也可能与患者和回路血栓形成的风险增加相关。在最大的回顾性综述中，ECMO期间使用抗纤溶药物减少了手术部位出血，但未减少整体失血或输血需求。抗纤溶治疗未增加患者的血栓并发症，但与 ECMO 上回路改变次数增加相关。

ECMO 激活凝血系统、血小板和白细胞，导致纤维蛋白生成和在回路中沉积。在一些患者中，这种纤维蛋白沉积导致形成更大的管路血栓，可栓塞到泵上，导致溶血。抗纤溶药物可减慢纤维蛋白的清除速率，从而减少出血，但似乎也会导致回路中纤维蛋白沉积的净速率增加，并增强管路血栓的形成。

在 ECMO 泵中观察到的第二种血栓类型是在泵轴或轴承上形成的血凝块。Hastings等报告称，泵头血栓形成开始于金属轴轴承，然后在某些情况下延伸到泵转子叶片。Lubnow等人报告少数 ECMO 患者泵转子上出现较大的血栓，扰乱流经泵的血流导致溶血，血浆血红蛋白迅速升高。在我们的研究中，我们在大部分 Sorin Revolution 离心泵不锈钢轴上观察到血栓。Sorin 钢轴上的血凝块由纤维蛋白、血小板和细胞的扭曲降解层组成，与上述泵栓子的结构非常不同。相比之下，Cardiohelp离心泵仅有一个泵头轴承，显示出极少的泵头血栓形成。与以前的研究不同，我们从未看到泵轴血栓延伸到泵叶片，这种变化可能归因于泵转子设计的更新。

泵轴凝块反复从轴上脱落，并向下游移动，被流入氧合器膜捕获。氧合泵碎片是由在血凝块轴周围观察到的相同扭曲降解血凝块物质组成的非粘附性黑色碎片。虽然检查的回路中有45%显示出泵桥凝块和氧合器凝块，但只有1例有氧合器凝块的患者因血浆血红蛋白较高而需要更换氧合器。

其他回路血栓

既往研究描述了从静脉侧开始形成深层氧合器膜血栓（图1）。使用数字图像或计算机断层扫描检查取出后的回路，检测这些深层氧合器膜血栓。虽然以前的研究在许多回路中发现了深层氧合器膜血栓，但与血浆血红蛋白水平或氧合器功能无相关性。我们的研究结果相似：15%的氧合器显示出一些深膜血栓的证据，通常在氧合器的边缘或角落，但没有氧合器功能障碍的证据。

部分基于本研究期间的发现，我们在 ECMO 项目中进行了两项显著变更。首先，由于与循环血栓形成相关的大量循环变化，我们从活化凝血时间改为抗 Xa 肝素监测，循环变化下降75%。其次，我们实施了光谱血浆血红蛋白测定法，可每天24小时快速评价溶血变化。

我们研究的局限性包括单个机构检查的病例数量相对较少，并评价了使用的约三分之一回路。根据患者年龄、ECMO适应症和 ECMO 持续时间，研究的回路代表了整个回路组。

总之，我们发现取出后对 ECMO 回路的全面检查为回路血栓的位置、性质和病因学提供了新的见解。我们发现的许多血栓在回路使用过程中无法看到，包括氧合器膜表面血栓导致氧合器失效，泵血栓栓子导致溶血增加。组织学检查显示，不同部位的血栓具有不同的组成，表明血栓形成的多种机制可能起作用，取决于表面和局部血流条件。同样，使患者易患循环血栓的临床因素也各不相同，氧合器膜表面血栓与患者静脉血栓形成和细菌感染有关，而泵栓在接受抗纤溶药物的患者中更常见。这些发现有助于扩展我们对 ECMO 中回路血栓如何形成的理解，并开始为哪些类型的血栓需要积极治疗以防止不良患者结局提供指导。