不典型抗GBM病

2023年3月发表在KIReports上的关于不典型抗GBM病综述，内容较全，临床工作中也偶尔能遇到，现大致翻译如下：

不典型抗GBM病占抗GBM病的8-12%，表现为肾病理免疫荧光IgG呈现经典的线性强阳性（≥2+）而血清抗体阴性。相较经典抗GBM病而言，不典型抗GBM病临床进程更慢、更轻微、更隐匿，目标抗原及自身抗体也与经典抗Col-IV α3 NC区不同。

特殊抗原表位：不典型抗GBM病识别抗原表位具有特殊性，如Col-IV α1,4,5表位，或Col-IV α345六聚体表位，线性表位，非Col-IV（如entactin）表位。这些表位的暴露可能有其他因素刺激（如使用免疫检查点抑制剂ipilimumab/nivolumab）。

自身抗体：Elisa法检测血清抗体较荧光法敏感性高。某些自身抗体与肾脏具有高度亲和力且难以解离，从而导致常规方法检测血清抗体为阴性结果。经典抗GBM病抗体类型主要是IgG1，IgG3，IgG4；而不典型抗GBM病主要是IgG1及IgG4，但IgG2出现频率也很高。IgG2及IgG4激活补体能力弱，也常出现在正常人血清中。在临床表现为NS且病理表现为FSGS的不典型抗GBM病中，常见IgG2及IgG4亚型，疾病进展也较慢。还有些病例抗体是IgA型或IgM型，临床表现类似典型抗GBM病但血清抗体检测阴性。有的IgA抗体是与浆细胞增生异常有关的单克隆IgA；有的是单一型（monotypic）IgG沉积，其循环抗体也呈阴性检测结果。研究发现IgA自身抗体识别的是隐藏的Col-IV α1及α2线性表位，因此病理上IgA可见沿鲍氏囊及TBM线性沉积（含α1及α2成分）；有的研究发现IgA抗体针对的是Col-IV α5及α6表位。IgA介导的抗GBM病短期预后更差。

临床表现：53%-75%肾功能异常（中位肌酐1.6-1.9mg/dl），但仅8.3%需要透析（而经典抗GBM病2/3以上需要透析）。63%-95%镜下血尿，6.7%-20%肉眼血尿；42%-53%出现肾综范围蛋白尿（提示慢性病程）。1/3出现肾病综合征（病理表现为FSGS）。68%-75%出现高血压。53%-68%有吸烟史但肺出血仅5%-16%（典型抗GBM病为40%-60%）。有个别病例无肾损伤表现但有肺部表现及线性IgG沉积于GBM；个别病例有严重肾损伤而血清抗体仍阴性。血清阴性可能会延误诊断及治疗，因此肾穿刺显得格外重要（下图为荧光IgG线性沉积相关疾病的鉴别诊断流程）。

病理：IF: 免疫球蛋白（Ig）呈强阳性弥漫线性沉积于GBM；节段线性沉积于TBM；55%-65%见C3沉积且与新月体受累程度相关；

LM: 无弥漫的新月体或坏死，而仅表现为局灶性（占40%）。可出现内皮增生（45%），系膜增生（30%），MPGN（15%）；另一报道为系膜增生最多见（63%）；内皮增生（10.5%），MPGN（10.5%）；亦有结节硬化（有严重吸烟史）、合并TMA（占40%）表现者。 80%可见球性硬化，间质/小管/血管慢性病变也非常常见（75%-100%）。

EM：无电子致密物；FSGS表现的电镜可见足突弥漫融合。

58.3%（北大医院研究）可见合并其他肾病如IgAN, FSGS, MN, TMA, ANCA血管炎。

这些病理上的异质性以及缺乏动物模型使得大家对IgG线性沉积能否导致肾小球病变多样性以及是否用不典型抗GBM病来命名存疑。同时，动物实验发现仅出现针对Col-IV α3的获得性T细胞活性而缺乏特异性抗GBM抗体的情况同样能形成类似抗GBM病的新月体肾炎，也对不典型抗GBM病必须出现线性Ig沉积提出质疑。

线性IgG沉积疾病的鉴别诊断：DN（糖肾）, MIDD（单克隆免疫球蛋白沉积病）, FGN（纤维样肾小球病）均可表现为IgG线性沉积于GBM。微弱的IgG线性沉积在健康的老年人群中也常见。糖肾IgG沉积是由于GBM增厚导致负电荷丢失而被动沉积，常为带正电荷的IgG1，荧光IgG沉积更模糊更微弱，白蛋白染色可用于鉴别非特异性被动沉积还是抗GBM抗体亦或是MIDD。IgG亚型也能辅助鉴别，如表现为IgG2/3/4则提示可能不是糖肾的IgG被动沉积。电镜能鉴别MIDD（粉末状GBM/TBM沉积）、FGN（IgG表现为云雾状边界不清晰，电镜见纤维丝，1/4FGN伴新月体形成可见IgG假线性沉积）及抗GBM病。下图为不同疾病的IgG线性沉积的病理学表现。

 治疗：具有异质性：43.3% ACEI/ARB，50%-70% IS （激素、CTX、MMF、FK506、RTX）, 6.7%-10%血浆置换。

预后：总体上较好，随访15-35.7个月，1/4 ESKD，一年肾生存为83.3%-85%，人生存为93%-95%，但大部分病例肾功能持续异常，需要长期随访。

特殊类型抗GBM病：IgG4相关抗GBM病：由于IgG4激活补体经典途径及与单核细胞的IgG-Fc受体结合能力弱使得其炎性损伤少，肾预后更好（可能通过凝集素途径激活补体）。血清抗体常阴性。其识别抗原有的报道是Col-IV α345六聚体内部，有的还是Col-IV α3（临床表现为肺出血但肾脏受累轻微）。

单一型不典型抗GBM病：病理荧光表现为仅一种Ig伴单一轻链沉积；2/3患者为IgG1-Lambda型，也有单克隆IgA或IgM自身抗体的报道。大部分病例与多型（polytypic）不典型抗GBM病无短期临床预后上的差别，治疗上RTX或硼替佐米使用会更多些。这些病例是否归入MGRS还不确定。经典型抗GBM病与不典型抗GBM病鉴别见下图：