FDA临床试验检查趋势分析与应对措施

第53期 / 本文由奥来恩药政策略与临床方案卓越委员会（CPEC）团队原创

临床试验是药物开发过程中的重要部分之一，能够提供充分的新药安全性与有效性数据与信息，从而满足FDA以及其它药政监管机构对药物上市的有效性与安全性的要求。

在批准药物上市申请（NDA/BLA）之前，FDA会审核新药临床试验资料，并进行临床试验检查，以确保临床试验过程的合规性、试验的质量以及数据的准确性与可靠性。因此，新药研发公司（申请人）或试验发起人需要应对监管机构对临床试验进行的各项检查，以确保临床试验的合规性、科学性与可靠性。本期《奥来恩专家解读》将主要介绍FDA如何进行临床现场检查、临床试验中常出现的违规行为以及对新药研发公司的影响，并提供了避免临床试验违规的措施，以供大家借鉴。

1.FDA临床试验检查的现状与趋势

根据FDA最近公布的数据，在2022年，FDA CDER开展的药物核查（包括生产与临床检查）明显增加。经核查后共发出62份与药物相关的警告信（Warning Letter），其中42份（占比68%）在现场核查后发出；FDA在2022年签发466份与药物相关的483表格（Form 483），与2021年的215份相比增加了117%。美国境内FDA核查数量从2021年的713增加至2022年的756，增加了约6%，而境外FDA核查数量则由2021年的130 增至2022年262，增幅近101%，其中以GMP检查增加最为显著。然而，由于疫情等原因，在近3年（2020-2022年）期间，FDA对境内、外临床试验检查的数量明显减少（详见下图1）。

图1.2009-2022年FDA CDER在IND期间对境内外药物临床试验检查汇总

（来源：奥来恩团队汇总制作）

鉴于目前在境外开展临床试验的数量有逐渐增加的趋势，我们预测FDA将会加强对境外临床试验的监管，对临床试验的检查数量在疫情过后也将会有所增加。因此，对于中国创新药“出海”公司，需要引起足够重视，积极做好充足准备，以应对FDA临床试验检查。

2.FDA临床检查的类型与违规的影响

对临床试验的监督与核查是FDA的核心监管任务之一。FDA可以在开展临床试验的任何时间进行临床试验检查（Clinical Trial Inspection），涵盖试验开始前至试验结束后的各个阶段，以评估临床数据的质量和可靠性，确保合规性。检查对象主要包括临床研究者（Clinical Investigator，CI）、试验委托人或监查员（Sponsor/Monitor）、合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）、或伦理审查委员会（Institutional Review Board/Ethics Committee）等。通常，FDA临床试验的检查包括以下类型：

（1）试验前检查（Pre-Study Inspection）

FDA可以在临床试验开始前对临床试验点进行试验前检查，评估试验点是否具备相应能力遵从FDA法规与指南开展临床试验。该检查的目的是明确任何可能会影响试验数据质量与试验受试者安全的潜在问题。

（2）常规检查（Routine Inspection）

FDA可以在临床试验阶段的任何时间对试验点或试验委托人机构进行常规检查，包括审阅临床试验方案、知情同意书等。该检查的目的在于评估试验的合规性，确保试验数据的完整性与可靠性。FDA会选择需要进行检查的试验，其中可能包括那些涉及高风险药物或设备的试验。

（3）有因检查（For Cause Inspection）

主要是针对与临床试验开展相关的特殊问题或引起的顾虑而启动的检查，包括由于临床数据完整性或受试者的权利及安全引起的质疑和担忧。例如，如果FDA收到严重不良事件报告，或者收到来自审评部门针对临床试验报告产生质疑时则会启动现场核查。如果在检查过程中发现问题，FDA可能会暂停试验的进行，直到问题得到解决。

（4）试验后检查（Post-Study Inspection）

FDA也可以在临床试验完成后进行试验后检查以评估试验数据的质量与可靠性，确保法规遵从性与合规性。在药物获批上市前，FDA会进行预批准检查，以确保试验数据的准确性、完整性和可靠性，从而能够支持产品的安全性与有效性。

FDA的临床试验检查非常严格。在临床试验检查中，一旦发现问题或违规行为，FDA会向发起试验的研发公司（Sponsor）提出建议，包括纠正措施和改进方案等，并发出警告信或正式的483表格，详细列出问题和违规行为。研发公司需要在规定时间内做出回复，提出采取的纠正措施。FDA会根据被检查者对483表格回复，发出核查报告（Establishment Inspection Report，EIR），其中包括检查结论、问题列表和建议等，并提供检查结果。

FDA根据检查员或检查小组提交的检查报告，确定需要采取的纠正措施，并根据3种类别对检查进行分类，即无需采取监管措施（No Action Indicated，NAI），自愿采取监管措施（Voluntary Action Indicated， VAI）以及强制采取监管措施（Official Action Indicated，OAI）。如果无法解决问题或解决不当，FDA根据违规的性质与严重程度，以及对公众健康的风险，可能会采取更严厉的行为，如暂停临床试验（Clinical Hold）、民事或刑事处罚（Civil or Criminal Penalty）。

图2.2009-2022年FDA CDER在IND期间药物临床试验检查的纠正措施的分类情况

（来源：奥来恩团队汇总制作）

根据对FDA CDER 14年（2009-2022年）临床试验在IND期间的检查（从临床试验开展至上市批准前）的分析可以看出（详见图2），检查结果以自愿采取监管措施（VAI）为主，占比平均值约为87%（80%-94%），而无需采取监管措施（NAI）占比最少，平均值约为5%（1.7%-13.7%）。值得注意的是，强制采取监管措施（OAI）的数量其占比在最初3年（2009-2011年）相对较高，平均占比约为15%，而在最近5年（2018-2022年）低于5%（4.4%），这可能与检查对象的合规性意识提高与依从性加强有一定关系，包括药物研发公司、临床研究者、CRO以及伦理检查委员会。

3.FDA临床检查发现的常见违规行为

FDA通过对临床试验的监督与核查，能够有效确保药品的安全性与有效性，并保护患者的健康与安全。对于进行临床试验的主管机构或新药研发公司来说，不仅需要遵守FDA相关法规与指南，还应积极准备FDA的临床试验检查，并确保试验记录和数据的质量和完整性，从而满足FDA对新药申请的要求。

在临床试验检查中，FDA可能会发现试验进行过程中存在违规或缺陷。以下是FDA可能在检查中发现的常见违规行为：

（1）知情同意不足或不完整 （Inadequate or Incomplete Informed Consent）：例如知情同意文件未能向试验受试者提供足够的研究风险和利益信息，或者未适当的进行知情同意。

（2）研究方案偏离（Protocol Deviation）：临床研究未能遵循批准的试验方案进行，这可能会影响研究数据的有效性。

（3）研究监测不足（Inadequate Monitoring）：未能确保试验受试者的安全和福利，或者未能对数据进行准确和完整的监测。

（4）数据完整性问题（Data Integrity Issues）：如数据不完整或不准确，或数据被篡改或捏造。

（5）研究未遵守药物临床试验质量管理规范（Noncompliance with Good Clinical Practice）：研究未遵守GCP相关法规，其中包括记录不足，未能报告不良事件或未能遵守标准操作规程等问题。

（6）不良事件报告不足（Inadequate Reporting of Adverse Event）：不良事件未得到适当报告或存在延迟报告，这可能会危及研究参与者的安全。

（7）未能维护足够的药物责任制（Failure to Maintain Drug Accountability）：药物责任制记录存在差异，这可能会影响研究数据的准确性和可靠性。

通过对FDA CDER 自2009-2022年临床试验在IND期间检查（从临床试验开展至上市批准前）的分析可以看出（详见下图3），最常见的违规为试验方案偏离与1572表违规，病例历史记录不足以及药物责任制记录差异，三者占比分别为44.2%，26.9%以及8.4%……（未完，欢迎浏览更多）