【纸上谈兵】嗜铬细胞瘤的一切

前言

近日颇感工作生活无聊，于是想向站友介绍一下关于嗜铬细胞瘤这个病的一切。

缘起

我不过个小小硕士，怎么敢向各位主任介绍疾病？理由如下：

1.我的硕士研究课题是嗜铬细胞瘤，导师是嗜铬细胞瘤专家，毕业论文也是嗜铬细胞瘤相关，几年来接触的此类病人数量恐怕比国内大部分泌尿外科主任还多（大几百例）。

2.我是泌尿外科专业，当年入行是为了学男科方向，但阴差阳错上了肾上腺外科这条船。导师是这方面专家，但年事已高，我是他的关门弟子，以后也不太可能从事这一行，如果不记录下来，可能很多临床经验就失传了。

3.嗜铬细胞瘤虽然发病率低，转移复发率也低，但一旦发生，对病人就是巨大的折磨，甚至有生命危险，这是我作为医生不愿意看到的。站内关于嗜铬细胞瘤帖子不多，不少同行碰到了不知道怎么应对，我认为有必要向大家介绍一下。

为什么叫纸上谈兵？

因为我是研究生，没有亲手开刀过嗜铬细胞瘤，最多拉拉勾，大部分时间在门诊和手术室干瞪眼，没有实战经验。

第一节 病因和诊断

首先我们要定义一下，什么是嗜铬细胞瘤。抛开课本中复杂的定义，我的看法是，只要在病理科的免疫组化中染嗜铬粒子CgA阳性的肾上腺来源肿瘤，就是嗜铬细胞瘤。但我们不可能取出每一个肾上腺肿瘤做病理，所以掌握诊断方法非常重要。但是即使术前的各项指标和症状都指向嗜铬细胞瘤，病理结果也不一定是，所以对嗜铬细胞瘤不要轻易下诊断确认，也不能轻易否认。

病因，是家属喜欢问的：医生，我为什么会得这个肿瘤？是不是生活方式不好（抽烟喝酒等）？

很遗憾，嗜铬细胞瘤与生活方式没有关系。各项研究均表明，这是一种由基因突变引起的肿瘤，但有关他的基因非常多，SDHB SDHD VHL PHD NF1 RET 等等等等，且与多种神经内分泌综合征有关系，如VHL综合征，多发性神经内分泌腺瘤II型（MEN2），神经纤维瘤病I型(NF1)等。如果病人已知有这些综合征但没有嗜铬细胞瘤病史，应该仔细检查以及随访，及时发现肿瘤。针对这些基因的病因疗法还在研究中，目前没有很理想的结果，也就是说截止2023年，手术切除是根治嗜铬细胞瘤的唯一方法。

诊断方面，因为嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺（去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺），其中以去甲肾上腺素为著，所以病人最常见的症状是高血压。儿茶酚胺高还会引起头痛，心悸，多汗等症状，但因人而异，不是非常明显。然而，有时病人分泌的是多巴胺，或肿瘤活动不甚活跃，导致无明显症状，因为体检CT才发现。

因此，碰到有高血压的肾上腺肿瘤病人，首先必须考虑嗜铬细胞瘤。

我们可以做这些检查来进一步诊断嗜铬细胞瘤：

1.肾上腺CT增强，是最优先的检查，因为嗜铬细胞瘤的影像学表现与常见的皮质腺瘤大不相同，基本可以分为以下两类：

一.肿瘤形状不规则，动脉期内部不均匀强化，且强化明显，CT值较高。

二.肿瘤内部出现低度强化的囊性液化坏死灶，这个囊性灶可多可少，有时占一小部分，有时占整个肿瘤。这是因为肿瘤内部儿茶酚胺浓度过高，发生而儿茶酚胺风暴导致的肿瘤坏死。

有一些同行会给病人开肾上腺CT，但这里提醒，一定要开增强CT而不是平扫，否则无法知道内部强化情况。若是病人有造影剂过敏或肾功能较差的，可以做MRI，但效果稍逊于CT。

但凡事都有例外，有一部分嗜铬细胞瘤病人增强ct病灶没有增强，看着像皮质腺瘤，然而术后病理却提示是嗜铬细胞瘤。因此我们还需要内分泌化验来进一步确诊。

此外，即使化验和ct一切正常，但病人的肾上腺偶发瘤的直径复查时较前有明显增大，也要考虑嗜铬细胞瘤或者肾上腺皮质癌，进一步详细检查。

2.内分泌有关化验。最重要的化验是MNs，即甲氧基去甲肾上腺素和甲氧基肾上腺素，有的地方称变去甲肾上腺素和变肾上腺素。这两者中的一者高于三倍标准值（360以上），可以诊断为嗜铬细胞瘤。可以查血浆的，也可以查尿液的，但我们习惯查血浆的即可。但有时候也要注意，有部分发生了儿茶酚胺风暴的病人由于肿瘤内部坏死失去功能，MNs正常，因此我们再次强调肾上腺增强CT的重要性。此外，有些嗜铬细胞瘤病人是MNs正常，但多巴胺升高，这类病人过于罕见，我只在文献中见过，不多评价。内分泌化验还需要检查皮质醇和醛固酮，血钾来排除肾上腺的其他肿瘤（库欣，原发性醛固酮增多症，肾上腺皮质癌等）。反过来讲，其他肾上腺偶发瘤也需要化验MNs来排除嗜铬细胞瘤。

mns并不是很罕见的检测，但很多医院做的不准，虚高或者偏低。这是因为儿茶酚胺并不稳定，受病人抽血时状态影响很大，有研究甚至表明坐位比卧位高好几倍。还有一些控制血压的药物和影响激素的食物也会对mns的测定产生影响。因此我们要嘱咐病人，化验血前一天晚上八点开始到第二天早上不吃任何食物，不吃药，不饮茶和咖啡等饮料，平静的抽血，这样才能得到准确的化验结果。

3.PET-CT 此项检查目前纯自费，费用较高，应当推荐有经济能力的病人进行。值得一提的是68Ga-DOTATATE示踪PET-CT，对于嗜铬细胞瘤这种神经内分泌肿瘤非常敏感，可以用他来确诊嗜铬细胞瘤以及体内潜在的转移灶。其实我认为每一个手术的嗜铬细胞瘤病人都需要做一个pet-ct，但目前还是过于昂贵，很多人承受不起。

常见诊断就写到这里，下面来聊聊不常见的两种情况：儿茶酚胺风暴和嗜铬细胞瘤心肌病。这两种都是内科的疾病，我只是听说过，不是很了解，请内科专家改正。

儿茶酚胺风暴是因为体内儿茶酚胺浓度过高，引起全身炎性反应，在临床上表现为突发发热，晕厥，胸痛，腹痛等一系列全身器官衰竭的症状。碰到此类病人应立刻送急诊科icu抢救，抗炎对症处理。这也是为什么一定要切除不怎么恶的嗜铬细胞瘤的原因，就像一个定时炸弹，随时可能打破体内激素平衡导致危及生命。反过来想，如果病人发生了儿茶酚胺风暴，也有必要检查mns和肾上腺ct看看是否是嗜铬细胞瘤来源的儿茶酚胺。

嗜铬细胞瘤心肌病则是因为儿茶酚胺对心肌的刺激作用，导致心肌损伤，纤维化，缺血和心律失常等，在病人身上表现为心衰心梗甚至猝死。反过来说，如果内科医生发现这种心脏病的病人病因不明确的，也可以考虑嗜铬细胞瘤。

第二节.手术

首先再次声明，我没有亲手主刀过嗜铬细胞瘤手术，因此有关实际操作部分并不是很了解，仅供站友参考。

首先，不是所有的嗜铬细胞瘤都可以手术，比如说我前几天发的病例，肿瘤过大且已经有腹水，全身多发转移，不可能手术。即使是没有转移的病人，由于嗜铬细胞瘤解剖结构复杂，又很少见，属于最难的一类手术，如果站友对手术没有信心，千万不要逞强开刀，术中很有可能因为血压波动下不来台！其次，就算可以下来，因为嗜铬细胞瘤太少见了，有可能没有切干净，导致后续复发转移。我强烈建议非三甲的站友碰到此类病人不要轻易开刀，转去上级医院对你和病人都好。三甲的站友则需要提前与麻醉科，内分泌科，血管外科同僚商量好术中可能发生的意外和对策。说这么多是因为已经碰到不止一例病人在基层医院开嗜铬细胞瘤，没有切干净导致复发转移，非常痛心！

哪些病人可以手术？

要看肿瘤位置和直径，以及基本状态，能不能承受麻醉和血压波动。不过大部分嗜铬细胞瘤并不大，位置也在肾上腺上，可以开刀挽救。

术前谈话和准备

首先要做好与病人及家属的谈话。重点是，在who最新分类中明确指出所有嗜铬细胞瘤都有转移潜能，即嗜铬细胞瘤是恶性肿瘤。（在以前的分类中把嗜铬细胞瘤分为良性和恶性）且目前没有手术以外的根治方法，因此必须手术。如果病人及家属拒绝手术，应当在病历中写明“已告知病人及家属肿瘤风险，他们已知晓病情发展后果，拒绝手术，发生意外责任自负”，并让其签名，以免病人因为不切肿瘤出意外找你麻烦。

搞定病人及家属后，安排住院，但为了节省时间，应当先开a受体阻滞剂让患者在家就做好术前准备。

术前需要用药物准备，根据最新指南用的是α受体阻滞剂，酚苄明，多沙唑嗪等。我看外国人喜欢用酚苄明，且有研究证明酚苄明更好，但我们医院一直都是用多沙唑嗪，感觉区别不大，各位站友根据医院药房实际情况决定。术前必须服用a受体阻滞剂7-14天，把血压控制在130/80以下。如果外科朋友们觉得血压难以控制，可以先让患者住内分泌科，让内科医生调理。

实际上，住院并不能马上开刀，还需要排除其他的肾上腺肿瘤：原发性醛固酮增多症，库欣综合征，肾上腺皮质癌，肾上腺髓样脂肪瘤，节神经细胞瘤等等等等，鉴别诊断太多了，在这个帖子里不赘述。

什么时候可以开刀了？

病人血压控制在140/90以下，服用1-2周α受体阻滞剂，心肺功能好，一般状态好，基本上就可以开刀了。

医生也要做准备。

外科医生必须非常熟悉病人肾上腺肿瘤的位置，临近动静脉（腹主动脉，肾动脉，肾静脉最重要）的结构，根据位置和直径决定是开放还是腹腔镜，从什么路径进去。指南推荐是肿瘤那一侧肾上腺全切，有的时候我老板会把肾脏也切除，因为肿瘤包绕肾动脉肾静脉导致无法分离，只能忍痛切肾。这个部分因为我没有亲手主刀，不能很详细的讲解，实在抱歉。

麻醉科医生要熟悉控制血压的药物，因为术中如果器材碰到了嗜铬细胞瘤，病人常常发生血压波动，其实是正常现象，但有的时候看到60/30这种血压还是很吓人的。

还需要准备血管外科医生，万一手术中破坏了腹主动脉等大动脉，医生就上去把血管修好，保住患者生命。

术中可能会出现什么问题？

以下均为亲眼看到的真实案例。

1.术中腹主动脉等大血管破裂。

立刻用手或者器械按住破裂部位止血，叫血管外科住院总洗手上台，同时上扩容升压药物以及输血，维持患者血容量，血管外科医生将血管修补完成后，继续手术切除肿瘤。肿瘤过大，开放式手术，命悬一线。

2.术中血压波动

一旦发生，停止手术操作，待血压平静后继续。术中尽量减少直接触碰肿瘤本体，有问题及时叫麻醉科和内分泌科医生。

3.发现肿瘤包绕重要血管，无法分离。

观察肿瘤是否有包膜，发现有包膜，且未发现侵犯，于是游离出包膜，切下组织。

第三节 预后

术后首先看病理报告以及免疫组化。

病理报告确定是否为嗜铬细胞瘤，怎么判断交给病理科即可。

嗜铬细胞瘤目前常用两种评分，pass评分和gapp评分，但who指南中并没有推荐，因为这两个评分都存在问题，主要是高评分和低复发率不符合，只供参考。

病理报告我们重点要看是否有血管包膜侵犯，如果有可能需要密切随访，必要时预防性放疗。

其次是看免疫组化，因为嗜铬细胞瘤是基因突变引起的，不同的突变对其预后分析意义较大。

比较值得关注的是Ki67比例，SDHB的表达。有文献证明，SDHB的蛋白阴性表达，和高Ki67与不良预后相关。

还应该推荐有能力的病人做二代测序（NGS），可以直接看到其DNA上有关嗜铬细胞瘤的基因突变，如果有VHL，SDHB，MEN2，RET等基因突变，需要密切随访，并建议病人家人也做基因检测，预防家族性嗜铬细胞瘤。

术后常规住院，待一般状态好后可以出院，同时停用降压药。术后1月复查，应该注意的是：

MNs数值，必查，升高代表复发。

肾上腺ct增强，必查，看手术区是否有炎症渗出，以及是否复发。

肾上腺功能，主要是皮质醇，醛固酮，acth等激素，因为切除了肾上腺，可能会影响功能。

其他肝肾功能血常规等常规指标。

术后3个月内，连续复查3次，每次隔一个月。3个月后，每隔三个月复查一次，持续2年。2年后，每隔6个月复查一次，持续3年。5年后，每年复查一次，持续终生。

根据文献以及临床研究，嗜铬细胞瘤的复发转移率大概在5-10%左右，其中有家族嗜铬细胞瘤史的病人，某些特定基因突变（VHL，SDHB，MEN2，RET）的病人，双侧嗜铬细胞瘤的病人，有神经内分泌肿瘤综合征的病人（men2，nf1等）容易复发，需要重点关注。

大部分嗜铬细胞瘤病人在术后健康生活，但还是有一部分病人不幸复发转移。

第四节 复杂和复发嗜铬细胞瘤研究

待续