Keynote-966：帕博利珠单抗+化疗可能有益于晚期胆道癌症患者

十多年来，吉西他滨（Gemzar®；Eli Lilly and Company）和顺铂（Platinol，Platinol-AQ；Bristol-Myers Squibb）的联合应用一直被认为是诊断为晚期、未经治疗的转移性或无法切除的胆道癌症患者的一线治疗标准。

III期KEYNOTE-966临床试验表明，在吉西他滨和顺铂的基础上添加帕博利珠单抗（Keytruda®；Merck&Co）可以提高未经治疗的转移性或无法切除的胆道癌症患者的总体生存率。

这些结果于2023年4月14日至19日在佛罗里达州奥兰多市奥兰治县会议中心举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布，同时发表在《柳叶刀》上。

胆道癌（BTC）是一种罕见的恶性肿瘤，发生于胆囊、胆管（肝内外）和Vater壶腹（位于小肠），包括肝内胆管癌（IhCCA）、肝外胆管癌（Eh CCA）和胆囊癌症（GBC）。由于其生长缓慢、非特异性和晚期症状，这些恶性肿瘤通常被诊断为晚期，患者预后不佳。胆道癌约占所有胃肠道恶性肿瘤的3%，是继肝细胞癌之后最常见的肝胆癌症。不幸的是，被诊断为胆道癌的患者死亡率非常高。

报告作者Robin“Katie”Kelley医学博士解释道：“接受吉西他滨加顺铂标准化疗方案治疗的晚期胆道癌患者的中位总生存期不到一年，进展后的治疗选择有限。”她是旧金山加州大学海伦·迪勒家庭综合癌症中心临床医学教授。

她补充道：“胆道癌迫切需要更有效的治疗方法和组合。”

KEYNOTE-966

Kelley及其同事进行了多国KEYNOTE-966 III期临床试验，以确定在标准化疗中添加免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗是否会影响晚期胆道癌症患者的生存结果。

该试验招募了1069名患有转移性或不可切除胆道癌的患者，这些患者之前没有接受过癌症的系统治疗。患者被随机分配（1:1）接受帕博利珠单抗（533名患者；200 mg）或安慰剂（536名患者），在第1天Q3W静脉注射，持续≤35个周期，联合吉西他滨（在第1和第8天Q3W，静脉注射1000 mg/m2，直到疾病进展）和顺铂（第1和8天Q3W，静脉注射25 mg/m2，持续≤8个周期）

主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

该试验的最终分析显示，帕博利珠单抗组患者的中位（95%CI）总生存期（mOS）为12.7个月（11.5–13.6），而安慰剂组为10.9个月（9.9–11.6）（HR 0.83；95%CI 0.72–0.95；P=0.0034）。在中位随访25.6个月（范围18.3–38.4）后，接受帕博利珠单抗治疗的患者的死亡风险比单独接受化疗的患者低17%。

虽然两组的客观缓解率（ORR）没有差异，但帕博利珠单抗组的患者反应持续时间更长，中位持续时间为9.7个月（1.2+至22.7+），而不是6.9个月（0.0+至19.2+）；然而，Kelley指出，由于没有进行比较统计分析，因此应将反应持续时间延长视为描述性的。此外，接受帕博利珠单抗治疗的患者在中位随访13.6个月后，疾病进展或死亡的风险降低了14%，但这一差异不符合研究预先规定的统计学显著性要求。

帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为6.5个月（5.7–6.9）和5.6个月（5.1–6.6）（HR 0.86；95%CI 0.75–1.00；P=0.0225）。

在帕博利珠单抗组中，治疗组之间观察到3-5级不良事件的发生率相似（529名患者中的85.3%），而安慰剂组中534名患者的发生率为84.1%；药物相关性为71.3%vs69.3%）。

在接受帕博利珠单抗联合化疗的患者中，1.5%的患者出现了与药物相关的5级不良事件，而接受安慰剂和化疗的患者的这一比例为0.6%。在22.1%的帕博利珠单抗组和12.9%的安慰剂组中观察到潜在的免疫介导事件和输注反应。

Kelley说：“这些数据进一步证明，如果将帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂与一线吉西他滨联合顺铂化疗相结合，晚期胆道癌症患者可能会有持久的免疫反应和延长生存期。”

“在这个难以治疗的癌症家族中，反应的持久性和延长生存期的患者比例真的很有意义。”

TOPAZ-1研究

2022年9月，另一种免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗（Imfinzi®；阿斯利康）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准与化疗相结合，作为晚期胆道癌患者的一线治疗方法。

这项批准是基于TOPAZ-1临床试验的结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多区域试验，招募了685名经组织学证实患有局部晚期不可切除或转移性胆道癌的患者，这些患者以前没有接受过晚期疾病的系统治疗。

Kelley说：“KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究都标志着该领域的重大进展，并共同验证了免疫检查点抑制与化疗联合作为一线治疗的作用，以提高晚期胆道癌患者的生存率并延长其反应时间。” KEYNOTE-966试验包括更大的样本量，更多的患者来自非亚洲国家。

“这两项研究之间的另一个关键区别是，TOPAZ-1试验的患者在六个月后停止化疗，但继续使用杜伐单抗或安慰剂作为维持治疗，而KEYNOTE-966试验的患者被允许继续使用吉西他滨和帕博利珠单抗或安慰剂超过六个月，这反映了世界许多地方的不同治疗实践。”凯利补充道。

研究局限性

KEYNOTE-966研究的一个局限性是，与普通人群中的发病率相比，肝内胆管癌患者在研究人群中的比例过高，导致肝外和胆囊起源部位患者的样本量较小。

这项研究由默克公司的子公司默克夏普多姆有限责任公司资助。

临床试验

帕博利珠单抗（MK-3475）加吉西他滨/顺铂与安慰剂加吉西他滨/顺铂治疗一线晚期和/或不可切除胆道癌（BTC）（MK-3475-966/KEYNOTE-966）（KEYNOTE-966）–NCT04003636

帕博利珠单抗（MK-3475）联合吉西他滨/顺铂与安慰剂联合吉西他滨/顺铂治疗一线晚期和/或不可切除胆道癌（BTC）（MK-3475-966/KEYNOTE-966）-中国推广研究-NCT04924062

度伐利尤单抗或安慰剂联合吉西他滨/顺铂治疗一线晚期胆道癌症患者（TOPAZ-1）–NCT03875235