快报 | 西藏高原人群耐多药结核病的进化与传播动态分析

作者：江琦，刘海灿，柳清云，Jody E. Phelan，陶凤茜，赵秀芹，王健，Judith R. Glynn，Howard E. Takiff，Taane G. Clark，万康林，高谦

第一作者及单位：江琦，武汉大学公共卫生学院

通信作者及单位：高谦，深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心；万康林，中国疾病预防控制中心传染病预防控制所/传染病预防控制国家重点实验室

The Evolution and Transmission Dynamics of Multidrug- Resistant Tuberculosis in an Isolated High-Plateau Population of Tibet, China

Qi Jiang, Hai-Can Liu, Qing-Yun Liu, Jody E. Phelan, Feng-Xi Tao, Xiu-Qin Zhao, Jian Wang, Judith R. Glynn, Howard E. Takiff, Taane G. Clark, Kang-Lin Wan, Qian Gao.

Microbiology Spectrum, 2023: e0399122.

doi: 10.1128/spectrum.03991-22.

研究背景

西藏地区的结核病耐多药率明显高于全国平均水平，患者以高原藏族人群为主。本研究利用基因组学与系统动力学分析，回溯结核分枝杆菌耐药性的发生与发展过程，探究西藏地区结核病高耐药率的原因，以制定有效策略防控耐药结核病的流行。

方法与结果

本研究分析了来自西藏地区的576例结核病患者的临床菌株全基因组序列，基于菌株的分子药物敏感性试验结果共得到230株全敏感和346株耐药结核分枝杆菌菌株，其中231株为耐多药结核分枝杆菌。计算两两菌株全基因组序列的遗传距离，绝大多数菌株与至少另一菌株的遗传距离在50个SNP以内，提示其可能属于同一祖先菌株近几十年传播导致的进化簇。选择超过10株且包含至少3株耐药菌的进化簇，构建时间进化树并匹配各样本的耐药突变，回溯各类耐药发生的节点位置，从而推测耐药发生的时间与顺序。

该分析共包括11个大簇，覆盖64.6%的全部纳入菌株及76.2%的耐多药菌株；在各簇中耐多药菌株的占比范围为25.0%～83.9%，且各簇均包含多种利福平耐药突变类型，簇之间的突变类型及分布存在显著差异。

进化树上相邻菌株共有的耐药突变被认为是由祖先菌株传播而来，即传播性耐药。由此估计，94.5%对氨基水杨酸耐药、89.3%对链霉素耐药与85.2%对异烟肼耐药的菌株都是由传播导致，而且传播簇分别包括9.9、7.9与6.6株后代菌株；而对利福平、乙胺丁醇与吡嗪酰胺的传播性耐药比例分别为72.1%、60.7%与60.0%，传播簇较小。耐多药结核分枝杆菌的传播簇仅包含约3株后代菌株。检验药物耐药性发生的顺序发现，异烟肼耐药的发生明显早于其他药物耐药，尤其在耐多药结核分枝杆菌中，71.6%的菌株先发生异烟肼耐药，然后积累到利福平耐药。结合系统动力学方法估计菌群大小的历史变化，对各传播簇中异烟肼和利福平耐药发生的时间进行分析，发现异烟肼耐药主要发生于20世纪70年代，经过20多年的群体扩张，在20世纪90年代末产生大量的异烟肼耐药菌，并在此基础上积累出多种不同的利福平耐药突变，发展为现在严重的耐多药结核病疫情。

研究结论

西藏地区耐多药结核病的负担主要来源于20世纪70年代产生的异烟肼耐药菌，其经过显著的传播扩张，继而积累了不同的利福平耐药突变。因此，加强异烟肼耐药结核病的筛查是阻止其传播并控制耐多药结核病产生的有效途径。

本文来自于“中国防痨杂志期刊社”公众号