病例还在纠结 CRRT 抗凝选择？一文帮你捋清思路

患者男，46 岁，主因腹痛 3 天，喘憋 1 天入院，诊断重症胰腺炎入住 ICU。

入院后予禁食水、扩容补液、抗感染、胃肠减压、抑酶抑酸治疗。

胃肠引流物褐色，潜血试验阳性，并出现少尿，化验示血小板下降，凝血功能紊乱（凝血酶原时间25 s，活化部分凝血活酶时间 50 s，纤维蛋白原 1.6 g/L，国际标准化比值 2.4，D二聚体 25 mg/L)，血肌酐进行性上升，需要进行连续肾脏替代治疗（CRRT）。

你认为对于上述患者行，应该选择的抗凝方案是？（解析见正文）

A：肝素抗凝

B：枸橼酸抗凝

CRRT 过程中，一旦发生凝血可导致循环中的滤器堵塞和患者失血。而更换滤器和管路会中断并减少总治疗时间，还会增加患者经济负担。因此，及时抗凝，防止体外循环系统凝血非常必要。

不过，抗凝的难点在于：CRRT 患者常合并凝血功能障碍、血小板数量和功能等异常，属于出血高危人群。

那么，临床上 CRRT 主流抗凝方式有哪些？对于不同患者，临床中又该如何选择合适的抗凝方案呢？

一．抗凝方案对比：肝素抗凝与枸橼酸抗凝各有优缺点^[1]

CRRT 目前主要的抗凝方案是肝素抗凝和枸橼酸抗凝，二者的抗凝原理和优缺点详见表 1^[1]。

二、临床抗凝选择：无禁忌症，优先推荐枸橼酸抗凝

鉴于肝素抗凝和枸橼酸抗凝的特点，临床上应该如何选择呢？

《2012 版 KDIGO-AKI 指南》关于 CRRT 抗凝选择的流程图如下^[2]：

• 首先评估是否有枸橼酸抗凝禁忌：如无禁忌，选择枸橼酸抗凝。
• 如果有枸橼酸禁忌，则评估是否有出血风险：如无出血风险，使用肝素抗凝，如有出血风险，无肝素。

图 1 CRRT 抗凝选择的流程图^[2]

如开头病例，患者无严重肝功能不全、低氧血症、酸碱平衡紊乱、电解质紊乱等，无枸橼酸抗凝禁忌，另患者有合并消化道出血可能，伴血小板下降、凝血功能紊乱，存在肝素抗凝禁忌，则优先选择枸橼酸抗凝。

那么，枸橼酸抗凝与肝素抗凝相比，在哪些方面具有相对优势？

为探索 CRRT 中枸橼酸抗凝与全身肝素抗凝对急性肾损伤危重患者透析滤器寿命和死亡率的影响，一项发表于 JAMA 杂志由 Zarbock 等开展的 RCT 研究发现枸橼酸组（46.5h）的滤器寿命明显长于肝素组（26h）。两组之间 90 天全因死亡率没有明显差异（51.2% vs 53.6%, P = 0.054）^【3】。

近期，一项针对随机对照试验的荟萃分析，比较了枸橼酸抗凝和肝素抗凝在重症患者 CRRT 中的疗效和安全性，结果如下^[4]：

l 生存影响：枸橼酸抗凝与肝素抗凝在死亡率上没有明显差异（RR = 0.95，95% CI 0.85 ~ 1.06，P = 0.40）。

l 抗凝效果：枸橼酸组的滤器寿命比肝素组长 16.98 h （95% CI 9.04 ~ 24.92，P < 0.0001）。

l 出血风险：枸橼酸组比肝素组的出血风险更小（RR = 0.32，95% CI 0.22 ~ 0.46，P < 0.00001）。

l 副反应：枸橼酸组 HIT 的发生率更低（RR = 0.55，95% CI 0.31 ~ 0.98，P = 0.04）。两组发生代谢性碱中毒的比例无明显统计学差异（RR = 1.73，95% CI 0.49 ~ 6.13，P = 0.40）。枸橼酸组比肝素组更容易出现低钙血症（RR = 4.85，95% CI 2.04 ～ 11.52，P = 0.0004）。

不过，目前也有人指出，关于枸橼酸抗凝在 CRRT 中应用的证据大多局限于非肝衰患者。《2012 版 KDIGO-AKI 指南》^[2]和我国《血液净化标准操作规程（SOP 2021 版）》^[1]中，也将严重肝功能衰竭列为枸橼酸抗凝的禁忌症之一。

但，肝衰患者一定不能用枸橼酸抗凝吗？

有研究表明，在肝功能衰竭患者 CRRT 中，使用枸橼酸抗凝并没有增加枸橼酸相关并发症的风险。因此，枸橼酸抗凝用于肝功能衰竭患者 CRRT 的安全性和有效性有待于进一步研究。

一项发表在 Crit Care 杂志的荟萃研究，系统性评估了枸橼酸在肝衰患者 CRRT 治疗中的有效性和安全性。

该研究的入选人群为不同程度肝功能不全接受 CRRT 治疗的患者，所有患者均使用枸橼酸抗凝。共纳入 10个研究，1241 例接受 CRRT 枸橼酸抗凝的肝功能不全患者，主要结论如下^[5]：

• 枸橼酸蓄积风险：多数文献依据总钙与离子钙比值判断是否存在枸橼酸蓄积。2 例研究比较了肝衰与非肝衰患者接受 CRRT 枸橼酸抗凝后总钙与离子钙比值水平（图 2），发现两组总钙与离子钙比值无明显差异（MD 0.03, 95% CI [-0.12, 0.18], P = 0.69; I² = 84%, P = 0.01）。

图 2 肝衰与非肝衰患者接受 CRRT 枸橼酸抗凝总钙与离子钙水平对比

出血风险：共 3 个研究评估了枸橼酸出血风险（图 2），包括 2015 年 Slowinski 等发表的多中心研究，2008 年 Durao 和 2012 年 Saner 等发表的回顾性研究，3 例研究汇总的枸橼酸出血发生率为 5%（95% CI [2%-8%]; I² = 44%, τ² = 0.0008, P = 0.17）。

图 3 肝功能不全接受 CRRT 治疗的患者枸橼酸出血风险

酸碱平衡紊乱：2 例研究比较了肝衰与非肝衰患者接受 CRRT 枸橼酸抗凝后 PH、血乳酸水平（图 4）。发现两组 PH（MD -0.04, 95% CI [-0.13, 0.05], P = 0.34; I² = 93%, P < 0.001）和乳酸水平（MD 0.69, 95% CI [-0.26, 1.64], P = 0.16; I² = 58%, P = 0.13）无明显差异。

图4 肝衰与非肝衰患者接受 CRRT 枸橼酸抗凝后 PH、血乳酸水平

滤器使用寿命：该研究发现，肝衰患者接受 CRRT 枸橼酸抗凝的滤器平均寿命为 55.9 h（22.7 h 至72 h），与既往研究报道的肝功能正常患者 CRRT 枸橼酸抗凝的滤器寿命相似(平均 48 h, 24.2 h 至 82 h)

今年发表在 Clinical Kidney Journal 杂志上的一篇综述提出了相似的观点，其中一项回顾性研究纳入 69 例肝功能不全患者，CRRT 采用枸橼酸抗凝。结果显示，与预期相反，代谢性碱中毒（24.6%）和枸橼酸蓄积（23.2%）的发生率低于预期^[6]。

那么哪些患者有枸橼酸蓄积的风险呢？一项研究对 28 例失代偿性肝硬化或急性肝衰竭的危重患者进行了前瞻性观察性研究，该研究发现，CRRT 起始前血清乳酸 ≥ 3.4 mmol/L 和凝血酶原时间 ≤ 26% 对预测 CRRT 后总钙离子钙比值 ≥ 2.5，具有较高的敏感性和特异性，而肝功能表现出较差的预测能力^[7]。

三、小结

在 CRRT 中，枸橼酸抗凝在延长滤器寿命、减少出血风险上较肝素相比有较大优势。随着研究的进一步深入，近年来关于枸橼酸在肝功能不全危重患者中安全性的知识正在提高。如果使用得当，枸橼酸蓄积、酸碱平衡、电解质紊乱等并发症的发生率低于预期。因此，如患者有 CRRT 需求，无枸橼酸使用禁忌，优先推荐枸橼酸抗凝。

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参考文献

[1] 《血液净化标准操作规程（SOP 2021版）》

[2] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; 2:1.

[3] Zarbock A, Küllmar M, Kindgen-Milles D, Wempe C, Gerss J, Brandenburger T, Dimski T, Tyczynski B, Jahn M, Mülling N, Mehrländer M, Rosenberger P, Marx G, Simon TP, Jaschinski U, Deetjen P, Putensen C, Schewe JC, Kluge S, Jarczak D, Slowinski T, Bodenstein M, Meybohm P, Wirtz S, Moerer O, Kortgen A, Simon P, Bagshaw SM, Kellum JA, Meersch M; RICH Investigators and the Sepnet Trial Group. Effect of Regional Citrate Anticoagulation vs Systemic Heparin Anticoagulation During Continuous Kidney Replacement Therapy on Dialysis Filter Life Span and Mortality Among Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 27;324(16):1629-1639.

[4] Li R, Gao X, Zhou T, Li Y, Wang J, Zhang P. Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill patients: A meta-analysis of randomized controlled trials. Ther Apher Dial. 2022 Dec;26(6):1086-1097.

[5] Zhang W, Bai M, Yu Y, Li L, Zhao L, Sun S, Chen X. Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in liver failure patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019 Jan 24;23(1):22.

[6] Del Risco-Zevallos J, Andújar AM, Piñeiro G, Reverter E, Toapanta ND, Sanz M, Blasco M, Fernández J, Poch E. Management of acute renal replacement therapy in critically ill cirrhotic patients. Clin Kidney J. 2022 Jan 28;15(6):1060-1070.

[7] Schultheiß C, Saugel B, Phillip V et al. Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure: a prospective observational study. Crit Care 2012; 16: R162.