Cancer Innovation ▏2022年肺癌免疫治疗最新进展综述
肺癌为全球范围内发病率和死亡率均位居前列的肿瘤，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的重要病理学类型，约占肺癌的85%；小细胞肺癌约占15%。肺癌的治疗在经历化学治疗、分子靶向治疗后，目前已全面进入免疫治疗时代。以靶向程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）或程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），在过去的10年里为肺癌的治疗带来了巨变。肺癌领域已有多种PD-1/PD-L1单抗获批用于临床，近年来，免疫治疗已逐渐从后线往前移，从晚期向早期患者迈进。本文重点阐述围手术期及晚期肺癌免疫治疗最新进展，探讨现阶段面临的问题与挑战，并探索未来发展新方向。本文通讯作者为同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，第一作者为同济大学附属上海市肺科医院王琪教授和苏春霞教授。
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【关键词】非小细胞肺癌；小细胞肺癌；围手术期；晚期；新型免疫治疗
1 NSCLC免疫治疗进展
1.1 围手术期NSCLC免疫治疗进展
近年来NSCLC患者的治疗格局发生了巨大变化，免疫治疗从晚期逐渐前移，有望提高早期NSCLC患者的治愈率。目前正在开展的多项临床试验既有免疫新辅助治疗，也有术后免疫辅助治疗，大量临床试验还在进行中，这些研究结果将会决定未来的治疗模式。我们期待这些研究数据将为肺癌围手术期治疗添砖加瓦。
1.1.1 辅助免疫治疗
Impower010研究旨在探索ICI用于早期肺癌患者完成根治性治疗（包括手术和术后辅助化疗）后辅助治疗的有效性。2021年发表在《LANCET》上研究结果显示，阿特利珠单抗辅助免疫治疗对比最佳支持治疗（Best Supportive Care, BSC），明显改善了II-IIIA期NSCLC患者(Disease Free Survival, DFS)（HR=0.79, 95%CI：0.64-0.96，p=0.002）的生存状况，在PD-L1阳性（TPS ≥1%） II-IIIA期患者中疗效更是达到了显著性的统计学差异（HR=0.66, 95%CI：0.50-0.88，p=0.004）。2022世界肺癌大会（WCLC）更新的随访数据表明，PD-L1 ≥1%的II-IIIA期患者，治疗组5年总生存期（Overall Survival, OS）明显改善（76.8% vs. 67.5%，HR=0.71，95%CI：0.49-1.03）。对比BSC组，在 PD-L1高表达群体（TPS≥ 50%，排除 EGFR/ALK+）中，阿特利珠单抗治疗组5年生存率提高了17.3%（84.8% vs. 67.5%，HR=0.42，95%CI：0.23-0.78），明显改善了患者预后。
Keynote-091研究数据提示，在辅助治疗中，帕博利珠单抗对比安慰剂组在总人群中观察到DFS改善（HR=0.76，95%CI: 0.63-0.91，p = 0.0014），但在PD-L1表达 ≥ 50%人群中，DFS无统计学差异（HR=0.82，p = 0.14）。亚组分析提示，鳞癌、未接受辅助化疗、IIIA期获益较差。令人惊讶的是，PD-L1高表达人群获益（HR）不敌全人群，同时基因突变阳性人群获益更多（小样本亚组分析），与Impower 010结果有不同结果，是否随着随访时间延长，PD-L1高表达人群获益能有所提高，有待继续随访。
1.1.2 新辅助免疫治疗
CheckMate-816研究是首个证实新辅助免疫联合化疗能够显著提高可切除NSCLC患者病理学完全缓解（pCR）率的随机III期临床试验。纳武利尤单抗联合含铂化疗对比单纯含铂化疗的新辅助治疗，针对IB-IIIA期NSCLC术后的这项III期临床试验结果表明，pCR率由2.2%（95% CI: 0.6 - 5.6）提升至24%（95% CI, 18.0-31.0），无事件生存期（Event-Free Survival, EFS）明显改善，中位EFS 31.6个月vs 20.8个月（HR=0.63，97.38% CI：0.43-0.91）。而两条生存曲线在2年后明显分开，也意味着接受新辅助免疫化疗患者长生存的可能，但OS数据尚未成熟，还需进一步随访。最新数据表明，接受新辅助免疫化疗并达到pCR的患者，其EFS较未达到pCR的患者明显延长（HR=0.13，95%CI：0.05-0.37)，但EFS率在30个月明显下降。因此，是否有必要延长免疫治疗时间，是后续研究需要回答的问题。
2022年世界肺癌大会（WCLC）上，研究者公布了NADIM II研究PFS和OS结果。患者接受新辅助免疫化疗+手术+辅助免疫治疗的全程方案，PFS明显延长，中位随访时间 26.1个月，联合治疗组和单独化疗组患者的24个月PFS率分别为 66.6%和42.3%。联合治疗组未达到中位PFS，而单独化疗组的中位PFS为18.3个月，（HR = 0.48；95%CI：0.25-0.91；p = 0.025）。NADIM II研究也是新辅助免疫化疗在可切除 IIIA-B期NSCLC患者中显示出OS获益的首个临床研究，提示围手术期免疫新辅助+辅助有望进一步改善疗效。
1.1.3 ctDNA作为潜在生物标志物的研究
2021年欧洲肿瘤年会（ESMO）上公布ctDNA作为潜在的生物标志物的研究结果，表明ctDNA阳性是 DFS的不良预后因素；尽管如此，阿特利珠单抗在ctDNA阳性和ctDNA阴性的II-IIIA期患者中均显示出DFS获益。我们还观察到影响患者预后的biomaker并非ctDNA，而是PD-L1表达水平。由于ctDNA阳性及阴性患者应用免疫治疗均有获益，不能单纯应用ctDNA作为辅助免疫治疗的生物标志物来筛选获益人群。
1.2.
晚期NSCLC肺癌免疫治疗
在晚期NSCLC领域，免疫治疗取得了历史性的突破，改写了肺癌的治疗格局。免疫治疗首先在二线证实了可以改善晚期NSCLC患者OS，成为无驱动基因突变患者二线标准的治疗方案；随后免疫单药一线治疗PD-L1高表达的NSCLC人群，同样显示了生存获益，让一线去化疗策略成为现实；为了扩大免疫治疗的受益人群，免疫联合化疗实现了驱动基因阴性晚期NSCLC患者全人群的覆盖，免疫联合抗血管治疗、双免疫联合治疗等策略进一步丰富了免疫治疗的手段。
1.2.1 免疫联合化疗
CameL研究是首个针对中国人群进行的一项III期临床研究，入组了未经过系统治疗的IIIB或IV期EGFR/ALK野生型非鳞状NSCLC患者。更新数据显示，免疫联合化疗较单独化疗显著提高ORR（60.5% vs 38.6%），并延长PFS（11.3个月 vs 8.3个月，HR=0.60）和OS（27.9个月 vs 20.5个月，HR=0.73）。CameL-sq研究是卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂用于EGFR/ALK阴性的不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，其结果显示，免疫治疗联合化疗较单独化疗可显著提高ORR（64.8% vs36.7%），并延长PFS（8.5个月 vs 4.9个月）。与化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS延长了近1年时间（27.4个月vs 15.5个月，HR=0.57，95%CI：0.44-0.74，p＜0.0001），死亡风险显著降低43%；2年和3年生存率均高出单纯化疗组约20%（53.4% vs 35.0%，42.8% vs 23.7%）。
KEYNOTE-189研究的更新数据显示，帕博利珠单抗联合化疗治疗驱动基因阴性的晚期腺癌患者5年OS率达19.4%，这是一个很有价值的数据。KEYNOTE-407试验数据显示晚期鳞癌患者5年OS率18.4%，是晚期肺癌治疗的重大突破。不过PD-L1＜1%亚组的数据同样值得关注，PD-L1≥50%的亚组，和1%-49%的亚组中，帕博利珠单抗方案都展现出了比较明显的优势，唯独PD-L1＜1%亚组中没有优势。
1.2.2 双免治疗
Checkmate227研究公布了5年随访数据，无论患者PD-L1表达水平如何，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗双免治疗均能带来持久且长期的生存获益。在PD-L1≥ 1%的患者中，双免对比化疗5年OS率为24% vs 14%，HR＝0.77；而在 PD-L1＜1%的患者中，双免疗效更加持久，19% vs 7%，HR＝0.65；足以体现双免治疗的优势，为患者去化疗治疗提供了选择。
Checkmate 9LA研究结果显示双免联合化疗对比单独化疗在PD-L1阴性的患者中带来长生存改善，3年OS率为25% vs 15%，HR=0.67。但在 PD-L1阳性患者中长生存没有差异，生存曲线交叉。以上研究结果或许意味着，双免治疗更适合 PD-L1 阴性的患者，PD-L1阳性患者采用免疫联合化疗获益更大。
KEYNOTE 598比较了帕博利珠单抗联合或不联合伊匹木单抗一线治疗EGFR/ALK阴性且PD-L1≥50% IV期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，双免疫联合治疗较单药未能延长患者生存期（OS：21.4个月 vs 21.9个月；PFS：8.2个月vs 8.4个月），反而毒性明显增加（3级以上TRAE发生率：35.1% vs 19.6%）。但是该研究主要对象为帕博利珠单抗的强获益人群，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在PD-L1低表达或不表达人群中的疗效仍值得进一步探索。
1.3.
新型免疫联合治疗策略
免疫治疗是晚期NSCLC治疗的标准模式，PD-1/PD-L1等药物已获批为一线单药或联合化疗治疗晚期NSCLC。然而在临床研究中mPFS都小于1年，需要一种新的治疗策略进一步改善结局。
1.3.1 免疫联合JAK抑制剂
2022年WCLC大会公布的一项II期临床研究结果显示，帕博利珠单抗联合 Itacitinib（INCB039110，JAK抑制剂）一线治疗转移性PD-L1 ≥ 50%的 NSCLC，12周客观缓解率（ORR）达到 62%，中位PFS（mPFS）为23.4个月，实现了有意义且持续的ORR，有望成为未来的治疗趋势。
1.3.2 免疫联合PARP抑制剂
通过PARP抑制剂导致DNA损伤增加可能会改变肿瘤的免疫原性，并使肿瘤对PD-1/PD-L1阻断敏感，可能促发比单药更持久阻断PD-1/PD-L1的抗肿瘤反应。2022年WCLC大会公布ORION II期临床研究，EGFR/ALK野生型转移性NSCLC一线接受度伐利尤单抗联合奥拉帕利治疗，初始治疗未发生疾病进展（PD）的患者随机至度伐利尤单抗联合奥拉帕利或度伐利尤单抗单药维持治疗，主要研究终点为 PFS。经过9.6个月的中位随访，两组mPFS无统计学差异（HR=0.76，p = 0.074）。
1.3.3 免疫联合抗体偶联药物（ADC）
Datopotamab deruxtecan（DS-1062a，ADC）是一种TROP-2靶向抗体偶联药物（ADC），作为单药治疗在复发性/难治性晚期/转移性NSCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效和可管理的安全性特征。TROPION-Lung02 Ib期研究采用Dato-DXd联合帕博利珠单抗±化疗的两药或三药联合治疗模式。研究结果表明，二联方案的安全性优于三联方案。三联方案的化疗相关毒副反应显著，二者的免疫相关毒副反应差别不明显。免疫联合ADC疗效令人鼓舞，二联方案一线治疗整体缓解率高达62%，三联方案ORR高达50%。
1.3.4 双特异性抗体
随着药物研发技术的提升，最新开发的抗体经过改造，能够识别两个甚至三个分子靶标，被称为肿瘤免疫双/三特异性抗体。目前肿瘤免疫双特异性抗体药物研发层出不穷，主要包括T细胞衔接双抗（如针对CD3/EpCAM）、以PD-1/PD-L1为基础的双重免疫通路调控的双抗（如针对PD-L1/CTLA-4、PD-L1/OX40、PD-L1/CD47）和阻断免疫检查点及肿瘤微环境中抑制性分子的双抗（如针对PD-L1/TGF-β）。
AK112（Ivonescimab，依沃西单抗）是IgG1-ScFv结构的人源化抗PD-1/VEGF 双特异性抗体，利用免疫协同抗血管生成策略，同时作用于PD-1和VEGF靶点。I期临床研究结果表明，在PD-L1≥1% 的初治患者（n=35）中，ORR为 60%，DCR 为 97.1%。在PD-L1≥50% 的初治患者（n=13）中ORR高达76.9%，DCR为100%。AK112凭借独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，有望为PD-1/L1抑制剂治疗后耐药的NSCLC患者带来新的希望。目前III期临床试验已经启动，研究结果值得期待。
2 SCLC免疫治疗
由于小细胞肺癌（SCLC）缺乏相应的驱动基因，含铂双药化疗是广泛期小细胞肺癌的标准治疗选择，使其治疗乏善可陈。随着免疫治疗时代的到来以及精准治疗理念的深入，SCLC的治疗也迎来了革命性的变化。
2.1. 免疫联合化疗
CASPIAN研究旨在评估广泛期小细胞肺癌患者，在标准含铂双药化疗基础上，进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂durvalumab，及在此基础上进一步联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂Tremelimumab，能否给患者带来相应的生存获益。2022年WCLC报道了数据更新，durvalumab联合化疗相较单纯化疗的获益仍然持续，HR=0.71，两组中位OS分别为12.9个月和10.5个月，36个月OS率分别为17.6%和5.8%。在各个预示的亚组中均观察到了联合durvalumab的获益或获益趋势。双免疫联合化疗相较于单纯化疗展现出来了数值上的获益，两组中位OS分别为10.4个月和(双免疫)10.5个月(单纯化疗)，HR=0.81，p=0.02，36个月OS率分别为15.3%和5.8%。
III期研究KEYNOTE-604提示，与安慰剂联合EP方案相比，帕博利珠单抗联合EP方案作为广泛期SCLC患者的一线治疗可显著改善患者的PFS（HR=0.75，95%CI:0.61-0.91；p=0.0023），同时患者的总生存期（OS）也表现出获益趋势，但未达显著性阈值。最新更新研究数据显示：对于既往未经治疗的ES-SCLC患者，与安慰剂+EP相比，帕博利珠单抗+EP在长期随访中依然显示出了较优的生存获益改善和可管理的安全性。帕博利珠单抗+EP组的患者3年OS率可达15.5%，而对照组则为5.9%，完成全部治疗周期的患者可以获得更佳的生存获益。基于以上数据，研究者认为应继续探索帕博利珠单抗联合策略在ES-SCLC患者中的应用。
2.2. PARP抑制剂联合低剂量替莫唑胺
Talazoparib (TALA)是一种新型PARP抑制剂，通过抑制多聚ADP核糖聚合酶（PARP）蛋白1和2以及“捕获”DNA上的PARP表现出细胞毒性。一项Ⅱ期的开放标签、单臂的研究，旨在探明在一线以铂为基础治疗失败的复发/难治的广泛期SCLC患者，使用TALA联合替莫唑胺的疗效和安全性。该研究证实了PARP抑制剂和低剂量替莫唑胺对于SCLC疗效的研究，该研究超过了目标反应率。未来Ⅲ期研究将证明该治疗模式与现行获批治疗模式的优劣性。
2.3. 双特异性T细胞衔接器显示出有前景的疗效
在绝大多数SCLC患者中均有类三角样配体（DLL3）的表达。Tarlatamab（AMG757）是一个半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（HLE BiTE®），可与DLL3和CD3结合，导致T细胞介导的肿瘤溶解。DeLLphi-300研究是Tarlatamab的首次人体试验，所纳入的患者均为既往接受≥1个含铂治疗方案失败的SCLC患者。结果显示：在中位前期治疗数为2的经治SCLC患者中，tarlatamab的ORR达到23%（95%CI:15.8%-33.7%），疾病控制率（DCR）为55%；中位缓解持续时间（DoR）为13个月，中位OS为13.2个月（95%CI:8.8-未达到）；对于既往接受治疗的SCLC患者而言，tarlatamab显示出了治疗前景和可控的安全性。与目前复发SCLC的其它治疗方法相比，PFS、OS具有可比性。基于该结果，tarlatamab用于SCLC三线及以上治疗的Ⅱ期研究正在进行之中。
3 总结
免疫治疗改变了肺癌的治疗格局。在NSCLC中，在免疫单药适用于PD-L1高表达患者，已在这类患者观察到长期生存，在PD-L1高表达患者中，免疫联合化疗可改善ORR，但不改善长期生存。对于PD-L1低表达或阴性患者，推荐免疫联合化疗，5年生存率可达到18%~20%，双免疫联合主要适用于PD-L1阴性患者，双免疫可改善长期生存。在SCLC中，目前正在进行的和即将开展的SCLC免疫治疗临床试验包括免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点抑制剂与新的靶向联合治疗(如PARP抑制剂、AKT1抑制剂和ATR抑制剂)的联合以及新的基于免疫的治疗策略(如CART和BiTES)等，期待能取得好的结果。希望通过研究者的共同努力，将晚期肺癌的5年生存再推进一步，让更多晚期肺癌患者成为“慢性疾病”。
最后编辑于 2023-03-20 · 浏览 2393
