6000 万人在等这种药救命，但没人愿意为他们生产

本文作者：二甲双胍

「确诊了！」

紧张急促的 24 小时后，上海华山医院终于确诊这一疑难病例：布氏冈比亚锥虫感染！

中午 12:30，中疾控寄生虫病所所长周晓农在第一时间取得了与 WHO 总部的联系。

下午 16:00，一场由中疾控寄生虫病所牵头，世卫组织总部、世卫组织北京办事处、华山医院感染科四方参与的电话会议，被紧急召开。

50 分钟后，病例得到 WHO 总部确认，并准许拨发药物。

次日凌晨，治疗的特效药物坐上了日内瓦直飞北京的航班，再紧急转机运送到上海虹桥机场 T2 航站楼，最后抵达华山医院感染科重症病房。

幸运的是，患者得到及时治疗，脱离险境。

然而，这场 72 小时生死接力中，全世界「缺」药的困境，背后却还有许多故事值得书写。

不难诊断的疾病

华山医院这一病例，确诊为布氏冈比亚锥虫感染，又被称作昏睡病，是一种由布氏锥虫引起的寄生虫病。因为由采采蝇叮咬传播，在非洲的农村地区常见。

锥虫生长周期（图源：YouTube 视频截图）

因为这种疾病能导致感染者的精神状态和行为发生神秘的变化，非洲当地村庄的传说将之冠以巫术和黑魔法。在 1896 年至 1906 年的一次疾病大暴发中，刚果有多达 50 万人因这个疾病死亡。

这个病的症状通常有两个阶段。

第一阶段是血液淋巴阶段，病征包括阵发性发热、头痛、淋巴结肿大、关节疼痛和瘙痒。数周或数月后，伴随锥虫通过血脑屏障侵入中枢神经系统，疾病进展到神经系统阶段，称为神经期或脑膜脑炎期，进入疾病发展的第二阶段。 

在第二阶段，由于寄生虫本身和它引起的炎症破坏了大脑的睡眠觉醒调节区域，患者的睡眠唤醒周期受到寄生虫影响变得毫无规律，这导致患者白天昏睡不醒，有的患者甚至长夜难眠。 

值得注意的是，当该病发展至第二阶段后，若没有接受治疗，多数患者通常会于 3 年内死亡。

这就是这个疾病最糟糕的地方——因为它虽然好诊断，但却无药可用。

黄昏：救命的「毒药」

20 世纪末，整个撒哈拉以南非洲的 36 个国家都笼罩在昏睡病的阴影下，每年有超 6000 万人处于这种疾病的威胁之中。

世界卫生组织 1998 年的报告中显示，当年约有 4 万例昏睡病报告病例，然而因为现实世界的复杂局势，真实数字可能是报告病例数的十倍之巨。

早期，昏睡病的一线治疗方法是喷他脒，这是一种双脒剂，作为广谱的抗寄生虫药，它通过被寄生虫摄取后浓缩，靶向攻击寄生虫的线粒体将之杀死，通常肌内或静脉给药，对于处于第一阶段的昏睡病通常都是有效的。

但这种药物对第二阶段的昏睡病却不起作用——它无法透过血脑屏障而杀死进入中枢系统的寄生虫。

最难的，就是这第二阶段的治疗。

1949 年，含有三价有机砷的药物美拉胂醇被成功应用于救治晚期昏睡病患者，成为了当时唯一有效的药物。 

美拉胂醇注射剂（图源：YouTube 视频截图）

然而，美拉胂醇作为一种剧毒药物，它所诱发最严重的不良反应——反应性脑病，致死率足足高达 50%。除此之外，还有导致腹痛、皮疹、瘫痪等副作用，最终导致大约每二十个接受砷剂治疗的患者中，就有一个因为药物的毒副作用死亡。

治疗的过程也很糟糕。由于注射液溶剂的强烈刺激性，注射砷剂时会带来极大的痛苦，「像是血管被烈火焚烧一样，患者都会大喊大叫。」

再后来，因担心副作用甚至死亡，许多人即使被诊断出患有昏睡病，也不愿意去医院就诊，这让疾病的治疗陷入无援的境地。

黑夜：「复活药」断供

伴随着医生们的不断尝试，他们终于发现原来被用作癌症治疗的依氟鸟氨酸（DFMO）也具有抗锥虫的活性，随之批准并注册用于临床，成为了当时唯一具有已知作用机制的临床使用抗锥虫剂。 

因为对冈比亚锥虫引起的昏睡病效果显著，并且比起砷剂具有更好的安全性，这种药物一度被称为「复活药物」。

1990 年，美国食品和药物管理局（FDA）批准依氟鸟氨酸（DFMO）进入市场，商标为 Ornidyl，成为 40 年来治疗昏睡病的第一款新药。

随着这款药被写进推荐方案，锥虫病晚期的患者，开始使用依氟鸟氨酸作为砷剂的替代品，情况似乎在好转。 

然而，新的问题随之而来。

由于 DFMO 的治疗需要更大的剂量和更长的疗程，成本非常高昂，这对非洲国家来说是一笔极大的负担。上世纪末，基于 DFMO 治疗的单个病人花费大约在 700 美元，近乎天价。

在发达地区，这种疾病又极为罕见。也因此，该药被 FDA 认定为孤儿药，即一种缺乏有利可图的市场的药物——药厂不想做这笔买卖了。

图源：参考文献 12

1995 年，该化合物的制造商宣布打算停止生产，即使迫于压力的药厂勉强提供了额外的一万剂药物，但也只能用到 2000 年前后就会告急。 

尽管后来世卫组织拿到了生产专利，但他们毕竟无法独立制造生产药物。而由于造价高昂，即便世卫组织的游说团队费尽努力，也未能找到愿意继续生产该药的厂商。 

雪上加霜，生产另一种用于联合治疗晚期锥虫病的药物（硝呋替莫）的公司，也因为同样的原因宣布停产。同时停产的，还有治疗第一阶段的药物苏拉明。

没有利益，就没有驱动力，理由其实很正当，但结果是残酷的。

更为讽刺的是，2000 年 9 月，百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co.）与吉列（Gillette）合作推出了一款用于治疗女性面部毛发过多的除毛霜——瓦尼卡（Vaniqa），其中的有效成分恰好就是依氟鸟氨酸。

图源：Vaniqa 说明书

换句话来说，锥虫病患者没法拿到的救命药物，在富裕的国家或地区，却可以作为化妆品被轻松获得。

黎明：复活「复活药」

治疗锥虫病，变成了一项任务。

为了改变这种状况，在无国界医生组织游说下，世界卫生组织和安万特（赛诺菲的前身）签署了一项协议，其中包括在接下来的 5 年里继续生产 DFMO。 

这项决定是有条件的。安万特每年将从瓦尼卡中获得 1% 到 3% 的专利费，相当于 6000 万到 1.8 亿美元，而其中的一小部分将作为 DFMO 生产的开销。

后来，世卫组织还相继与赛诺菲和拜耳等公司签署有条件的合作计划，为非洲提供了足够的治疗药物。

「复活药」，被复活了。

当然，与此同时，非洲也从来没有放弃自救。

2003 年，无国界医生组织捐出他们所得的诺贝尔和平奖奖金，与七个国际性的组织联合成立了 DNDi（Drugs for neglected disease initiatives），非洲国家得以开展了他们自己对昏睡病研究的征途。

刚果民主共和国国家昏睡病计划负责人坎德博士说：「从仅仅杀死病人的治疗到现在只需用药丸，我们已经走了十年之久。」（图源：DNDi 纪录短片《A pill for sleeping sickness ）

非昔硝唑就是 DNDi 所研发的一种新的、用来治疗冈比亚型人类非洲锥虫病的口服药，这种药物安全有效且便于口服，于 2019 年被列入世卫组织《非洲人类锥虫病治疗指南》。

2021 年，据赛诺菲官网消息，非昔硝唑被美国 FDA 批准为第一个全口服治疗昏睡病的药物，用于治疗 6 岁及以上且体重大于 20 公斤的两个阶段的昏睡病患者。

此外，赛诺菲获得一张 FDA 授予的热带疾病优先审查凭证（PRV, Priority Review Vouchers），表示与 DNDi 共享 PRV 所带来的利益，并承诺继续向世界卫生组织免费提供该药物。

图源：赛诺菲官网

2000 年至 2018 年期间，非洲人类锥虫病新发病例数减少了 95%，而 2019 年和 2020 年报告的病例数分别为 992 例和 663 例。

所有人都知道，只要有足够的药物应对，这就是一种可以被反击的疾病。也因此，世卫组织将「2030 年阻断传播（零病例）」定为目标。

无利可图的困境

只是，和锥虫病一样，有更多致命的疾病其实在面临类似的困境：没有人愿意投入资金，去研究可以改善热带病治疗，或者克服对旧药物的耐药性的新产品。 

根据无国界医生组织的报告，在 1975 年至 1997 年之间，有 1233 种新药申请了专利，其中只有 13 种针对热带病——冷门疾病似乎总是无人问津。

即便是今天，在世界各种隐秘的角落，依旧有被忽视的患者，在绝望中等待着救援。

致谢：本文经 中疾控寄生虫病所 @小虫子大能量 专业审核