DC&R专区|每月精选文章：吻合口高度是预测直肠癌术后长期肠道功能的有价值的指标

Diseases of the Colon & Rectum (《结直肠疾病》)是美国结直肠外科医师协会（ASCRS）官方期刊，在威科医疗（Wolters Kluwer Health）旗下Lippincott平台出版。DC&R是公认的结肠、直肠和肛门疾病研究的权威期刊，出版原创研究、综述、简短通讯等文章。50多年来，DC&R一直是结直肠外科医生和胃肠病学家在此专业领域中交流与传播外科医学知识和信息的首选杂志。

UpToDate临床顾问【DC&R专区】定期分享DC&R杂志文章的中文翻译版，本文为2023年第2期每月精选文章。

DCR中文版编者按

吻合口高度与术后排便功能：直肠术后排便功能一般聚焦于低前切除综合征。荷兰学者的多中心横断面研究发现，吻合口低于4.5cm的患者应更加注意大便失禁，吻合口高于9.5cm的患者则应更加注意便秘。

翻译：梁逸超 中国医科大学附属盛京医院，周易明 复旦大学附属华山医院

审校：池诏丞 吉林省肿瘤医院

 摘要 

背景：直肠癌术后吻合口高度与长期肠道功能问题之间的确切关系尚未得到研究，导致治疗效果不佳。

目的：确定吻合口高度对长期肠道功能和综合生活质量的影响。

设计：多中心横断面研究。

设定：荷兰北部的七家医院参与研究。

患者：2009年至2015年期间在参与研究医院接受直肠癌手术的所有患者均接受经验证的排粪和粪便控制（DeFeC）问卷和生活质量评价量表(SF-36)的问卷调查。排除死亡、永久性造口、吻合口距离肛缘>15cm、智力缺陷及国外居住的患者。

主要观察指标：主要结局为便秘（罗马IV）、大便失禁（罗马IV）和严重的低位前切除综合征。次要结局是综合生活质量评分。

结果：研究人群（N=630）的中位随访时间为58.0个月。在多变量分析中，便秘（OR=1.08，95%CI：1.02~1.15，P=0.011）、大便失禁（OR=0.91，95%CI：0.84~0.97，P=0.006）和重度低位前切除综合征（OR=0.93，95%CI：0.87~0.99，P=0.027）与吻合口高度显著相关。表明便秘和大便失禁概率的曲线在吻合口高度为7cm时交叉，其95%CI在4.5~9.5cm之间重叠。而生活质量评分与吻合口高度无相关性。

局限性：本研究存在横截面设计的局限性。

结论：本研究可指导临床医生有效的筛查和治疗直肠癌术后患者在随访期间出现的大便失禁和便秘。吻合口低于4.5cm的患者应更加注意大便失禁，吻合口高于9.5cm的患者则应更加注意便秘。参见视频摘要 http://links.lww.com/DCR/B858 。

关键词：吻合；肠道功能障碍；随访；术后；直肠癌

1、前言

每年全世界有超过70万人诊断直肠癌¹。在过去十年中，直肠癌的五年生存率显著提高。因此，最佳的长期肠道功能已成为越来越多术后患者的重要健康问题。

最近的系统回顾显示，手术数年后35%的患者出现大便失禁，41%的患者出现重度低位前切除综合征（LARS）^3,4。但是，许多临床医生仍然没有对术后定期随访的患者进行全面的肠道功能评估⁵。

数年前有学者提出直肠癌手术后肠道功能问题与吻合口的高度有关^6-9。最近的研究表明，吻合口高度在距肛缘3cm¹⁰、6cm¹¹、7cm¹²、和10cm¹³以下时，大便失禁或重度LARS的发生率增加。也有研究认为吻合口高度既不会影响大便失禁^14，15，也不会影响LARS评分^16，17。吻合口高度与不同肠道功能问题之间的联系没有得到普遍认知，可能归因于大多数研究中吻合口高度的随意分类和较短的随访时间。迄今为止，吻合口高度与经过验证的肠道功能评分之间的确切关系尚未进行长期的研究。但是，这些信息将指导临床医生对直肠癌术后患者随访的全过程。考虑到肠道功能问题对患者的日常生活存在很大的影响，我们提出假说，不仅肠道功能，而且综合生活质量也会随着吻合口高度的不同而发生变化。

因此，我们研究的主要目的是确定吻合口高度对直肠或直肠乙状结肠癌术后长期肠道功能和综合生活质量的影响。

2、材料和方法

研究设计和参与者

本项横断面研究于2017年10月至2019年12月在荷兰北部的七家医院进行。2009年至2015年间因直肠癌或直肠乙状结肠癌进行低位前切除或前切除术的患者数据从荷兰结直肠审核登记数据库获得。低位前切除或前切除定义为距离肛缘<15cm的结肠肛管或结肠直肠吻合的全直肠系膜切除¹⁸。只纳入没有永久性造口及原发性结直肠癌的患者。最后，排除死亡、智力缺陷、手术时不满18岁及居住地未知或居住国外的患者。签署书面知情同意的患者同时填写经验证的排粪和粪便控制（DeFeC）问卷和生活质量评价量表(SF-36)^19–21。根据患者的偏好填写电子或纸质问卷。该研究通过格罗宁根大学医学中心医学伦理委员会的审查（审批编号：METc 2017/245）。

研究指标

主要研究结果是便秘、大便失禁和重度LARS，上述指标通过DeFeC问卷进行评估。包括不同的常用肠道功能评分系统。便秘根据罗马IV标准定义²²，包括以下症状中的至少两种：排便费力、大便变硬或干结、大便堵塞感、排便不尽、手助排便和/或每周排便少于三次。此外，如标准中所述，只有不使用泻药的情况下很少排稀便的患者才被归类为便秘。大便失禁也根据罗马IV标准²³进行定义，并描述为每月至少数次反复出现不受控制的大便。分别分析了以下与大便失禁相关的症状：污粪（漏出一些粪便）、急迫性失禁（无法即时到达厕所）、固体性失禁（漏出大量固体粪便而没有紧迫感）和液体性失禁（漏出水样粪便或腹泻）。重度LARS根据LARS评分进行定义，包括胀气和液体失禁、排便频率改变、聚集性和急迫性排便。重度LARS的定义是LARS评分在30~42分之间⁵。

次要研究结果是基于SF-36量表的综合生活质量评分，该量表包括八个领域的36个问题。通过这些问题，可以计算出0~100之间的Likert评分²⁰。分数越高表示生活质量越好。

定义

由一名研究者通过筛选病历确认临床和围手术期变量。吻合口高度为按厘米计算的从吻合口到肛缘的距离，从手术记录中获得，如果手术记录中没有提及，则从术后第一次内窥镜检查报告中获得。随访时间为初次手术或临时造口还纳后到完成问卷的时间。根据Charlson合并症指数对手术时合并症的严重程度进行分类²⁴。采用欧洲围手术期临床结果评定法判断术后并发症²⁵。报告肿瘤的病理分期。新辅助放疗包括短程（25Gy，5次）和长程放疗（45~50.4Gy，25~28次）。无淋巴受累但壁外浸润>5mm的患者也接受放疗。在大多数病例中采用长程新辅助放化疗。

统计分析

连续变量用平均值（SD）或中位数（IQR）表示，采用单因素方差分析、Mann-Whitney或Kruskal-Wallis检验。分类变量以数字（百分比）表示，采用Pearson卡方检验。单变量和多变量二元逻辑回归分析用于确定吻合口高度与便秘、大便失禁和重度LARS之间的相关性。基于单变量分析中混杂因素的先验概率和/或统计显著性趋势，选择多变量模型的协变量（P<0.10）。评估潜在的相互作用采用立方样条回归分析。Spearman系数检验用于相关性检验，其中ρ<0.3被解释为可忽略。P<0.05被认为具有统计学意义。使用IBM SPSS Statistics软件 23.0版（Armonk, NY, USA）进行统计学分析，使用R软件 3.6.3版（R Foundation of Statistical Computing, Vienna, Austria）计算概率。使用Biorender.com绘制插图。根据EQUATOR网络的《加强流行病学中观察性研究报告》（STROBE）指南报告结果²⁶。

3、结果

2009年至2015年间，1 071名患者接受了无永久造口的直肠癌或直肠乙状结肠交界部癌手术，其中759人符合入组条件。共有656名患者（86.3%）完成了问卷调查（图1）。26名患者因吻合口高度的数据缺失而排除。纳入研究人群的所有患者特征见表1。总的来说，吻合口高度的中位数是离肛缘8.0cm（IQR：5.0~12.0），中位随访时间为58.0（IQR：39.0~79.0）个月。脱落分析显示无应答患者的年龄显著偏大（67.0 vs 65.0岁，P=0.025，见补充数字内容1）。

图1. 纳入和排除流程图。

肠道功能问题的单变量和多变量分析

便秘、大便失禁和重度LARS分别在研究人群中占31.0%、24.5%和30.0%。单变量分析显示，便秘的发生率随着吻合口高度的增加而升高，而大便失禁和重度LARS与较低的吻合口高度更相关（所有变量P<0.001，见补充数字内容2）。便秘、大便失禁和重度LARS与不同患者特征的单变量关系见补充数字内容2。吻合方式与便秘、大便失禁或重度LARS无显著相关性。吻合器吻合与重度LARS的相关性显著升高（OR=6.46，95%CI：1.52~27.4，P=0.011）。接受临时造口的患者便秘发生率较低（OR=0.65，95%CI：0.46~0.92，P=0.014），但大便失禁（OR=2.52，95%CI：1.72~3.69，P<0.001）和重度LARS（OR=3.56，95%CI：2.46~5.16，P<0.001）的发生比例显著升高。

在多变量分析中，当在对性别、年龄和随访时间进行理论上的调整以及在数学上对在单变量分析中具有显著性趋向的所有其他变量进行调整后，便秘、大便失禁和重度LARS都仍然与吻合口高度显著相关（表2）。便秘与吻合口高度较高有关（OR=1.08，95%CI：1.02~1.15，P=0.011）。在多变量分析中，除了手术时的美国麻醉医师协会（ASA）评分增加（OR=1.43，95%CI：1.05~1.95，P=0.022），没有其他变量与便秘独立相关。

与便秘相反，大便失禁与吻合口高度降低有关（OR=0.91，95%CI：0.85~0.98，P=0.010）。短程和长程新辅助放疗后发生大便失禁的可能性几乎增加二倍（分别为OR=2.60，95%CI：1.49~4.54，P=0.001；OR=2.64，95%CI：1.40~4.97，P=0.003）。同样，吻合口漏（OR=2.17，95%CI：1.03~4.56，P=0.041）也与大便失禁的发生率增加独立相关。临时性造口与大便失禁不再有显著相关性。最后，多变量分析证实，重度LARS与吻合口较低有关（OR=0.93，95%CI：0.87~0.99，P=0.032）。另外，短程和长程新辅助放疗与重度LARS的发生率增加有关（OR=3.41，95%CI：2.00-5.86，P<0.001；OR=2.02，95%CI：1.09~3.73，P=0.025）。吻合方式和临时性造口都与重度LARS没有显著相关性。

肠道功能问题的发生率

根据单变量和多变量分析的结果，便秘的发生率随着吻合口高度的增加而升高，而大便失禁的发生率下降（图2）。代表便秘和大便失禁概率的曲线在吻合口高度为7cm时相交。鉴于吻合口高度在4.5~9.5cm之间的便秘和大便失禁概率的95%CI重叠，根据吻合口高度可以区分三个功能组（图2）。重度LARS的发生率随着吻合口高度的增加几乎呈线性下降，从0.54降至0.09。

图2. 不同吻合口高度下，便秘、大便失禁和重度LARS的可能性。

由于大便失禁和重度LARS都与新辅助放疗显著相关，所以对进行和未行新辅助放疗的患者分别进行了同样的概率分析（图3）。如该图所示，新辅助放疗和较低的吻合口高度相结合，导致大便失禁（图3A）和重度LARS（图3B）的发生率达到峰值。

图3. 不同吻合口高度下，新辅助放疗对大便失禁（A）和重度LARS（B）可能性的影响。

吻合口高度相关的肠道症状模式

在所有便秘相关症状中，吻合口高度低于9.5cm患者的排便不尽的发生率最高（图4A）。在所有大便失禁的相关症状中，污粪的发生率最高（图4B）。

图4. 不同吻合口高度下，便秘相关症状（A）和大便失禁相关症状（B）的可能性。

排便问题的治疗

吻合口较低的患者更经常使用止泻剂和结肠灌洗（OR=0.81，95%CI：0.71~0.91，P<0.001和OR=0.81，95%CI：0.67~0.97，P=0.022，补充数字内容3）。在便秘的治疗中缓泻剂和结肠灌洗的使用与吻合口高度无显著相关性。17.9%的大便失禁患者接受止泻剂或结肠灌洗治疗。在便秘患者中，37.8%接受了缓泻剂或结肠灌洗治疗。

生活质量

只有身体功能和身体疼痛这两个领域的评分与吻合口高度显著相关，但两者相关性都可以忽略不计（ρ=-0.115；P=0.004和ρ=-0.081；P=0.045，分别见补充数字内容4）。

4、讨论

本研究首次证明吻合口高度与术后长期肠道功能问题，便秘、大便失禁及重度LARS的确切关系。虽然在肿瘤手术中无法控制吻合口的高度，但可以根据吻合口的高度来优化术后肠道功能的筛查。

根据临床经验，便秘在吻合口较高的患者中更常见，而大便失禁和重度LARS与吻合口较低有关。在我们对性别、年龄和随访时间进行调整后，上述结论亦得到多变量分析的支持。大多数研究证实了我们的研究结果，即性别^{10,11,16,17,27-29}和年龄^{10,11,13,17,28,29}与便秘、大便失禁及重度LARS没有明显相关性。针对随访的纵向研究显示，随访一年后肠道功能无明显改善^28,30。因此，我们的研究证实直肠癌或直肠乙状结肠交界部癌手术后肠道功能问题会持续存在，这说明临床医生应筛查和治疗这些问题。

到目前为止，只有一项长期研究将吻合口高度作为一个连续变量进行分析，并且在多变量回归分析中也指出吻合口越低，重度LARS的发生率越高²⁹。 因吻合口高度不同而出现不同的肠道功能问题，清楚地表明其病理生理学过程受到多重因素的影响。基于直肠癌患者的病理生理学研究表明，手术至少导致三个方面的影响：肛门括约肌的神经支配^8,31,32，直肠的存储功能^15,31,33，和结直肠的传输功能^15,31,33。我们假设这三个因素之间的平衡可以解释随吻合口高度变化的肠道功能问题的不同临床模式（图5）。具体来说：首先，在吻合口高度超过9.5cm的患者中，结直肠的传输功能可能被手术破坏，在临床上表现为便秘；其次，对于吻合口高度在4.5~9.5cm之间的患者，由于手术范围接近乙状结肠，切除了相当长度的直肠，而且手术深入盆腔，可能损伤了肛门括约肌的支配神经，因此可以预计手术对上述三个因素均有轻度影响。而损伤所引起的便秘可能被大便失禁所抵消，这与临床上便秘和大便失禁的比例都均在可接受范围内的情况相吻合；最后，在吻合口低于4.5cm的患者中，直肠存储功能的缺失和肛门括约肌功能受损占主导地位^6,8，导致大便失禁的发生率增加。值得注意的是，我们的结果显示，除了大便失禁外，吻合口过低的患者发生排便不尽的概率也非常高，这一点之前也有描述。这可能是由于手术破坏了肛门直肠区域的特定神经通路造成的，但仍需要进一步的病理生理学研究证实。

图5. 不同吻合口高度下，切除手术损伤的病理生理学平衡假说。勾表示无损伤，大叉表示严重损伤，小叉表示轻微损伤。

重度LARS的发生率随着吻合口高度的增加而呈现出几乎线性的下降，主要与大便失禁的模式相对应。虽然LARS评分有助于减少直肠癌手术研究中肠道功能评分的异质性，但该评分严重低估了与便秘相关的症状³⁵ 。我们的研究结果证明，在接受直肠癌或直肠乙状结肠交界部癌手术的患者中存在很高的便秘发生率，仅关注大便失禁相关的症状是无法呈现临床实际情况的。

尽管发生便秘的发生率随着吻合口高度的增加而升高，但使用缓泻剂或结肠灌洗的情况并没有随着吻合口高度的增加而变化。有趣的是，只有38%的便秘患者使用缓泻剂或结肠灌洗，只有18%的大便失禁患者使用止泻剂或结肠灌洗。因此，本研究显示术后大便失禁和便秘的情况被低估且治疗不足。

除手术损伤外，研究证明放疗通常会增加长期肠道功能问题的发生率，如大便失禁^15,36,37和重度LARS^{11,17,27,29,38}。我们的研究结果也验证了这一观点，显示短程和长程新辅助放疗几乎使大便失禁和重度LARS的发生率增加二倍，尤其是在吻合口较低的情况下；这些结果也得到了其他研究的支持^11,36,39。放疗相关问题主要可归结为放疗引起的组织缺血和纤维化，导致直肠容量的额外损失和内括约肌损伤^15,33,40。值得注意的是，放疗结束后的时间长短与便秘、大便失禁或重度LARS均不相关，这表明放疗相关问题不会随着时间的推移而持续改善。便秘与手术时ASA评分较高有关，这可能反映了合并症对肠道运动的普遍影响。发生吻合口漏后，大便失禁的可能性也增加一倍，尽管其显著性差异仅处于临界值。但其他一些长期研究对此种关联提出了相反的结论^11,16,27，这可能是由于病例数较少以及吻合口漏定义不统一所造成的。

虽然本研究显示术后肠道功能与吻合口高度有很大相关性，但身体和精神方面的综合生活质量评分均与吻合口高度无关^12,41。之前的研究发现，综合生活质量与直肠癌手术后大便失禁或更差的LARS评分相关。可能是由于吻合口较高的患者同时受到便秘的困扰，而相比之下吻合口较低的患者主要受到大便失禁的困扰。此外，本研究中较长的随访时间也可能起到一定作用，因为患者应对肠道功能问题的能力可能会随之提高⁴¹。

本研究因应答率高（86.3%）、研究人群数量大以及随访时间长而使其更加可信。此外，同时收集不同的经验证的肠道功能评分，加强了研究间的比较性。然而，本研究也存在一些局限性。首先，鉴于其横断面研究设计，我们无法断言患者术前是否已经存在肠道功能问题，以及这些问题如何随时间发展。为了尽可能地排除这种理论上的混杂影响，我们在所有的多变量模型中对随访时间进行了调整。第二，病历中缺少部分临床数据，但记录了吻合口高度的数据，即我们的主要变量，只有不到4%的病例缺失。第三，吻合口高度是通过手术记录或内窥镜报告回顾性地获得的。最后，排除了已故患者和有永久性造口的患者，以及未应答人群的年龄略高，可能导致选择偏倚。但是，这只会增强本研究结论的可信度，因为在纳入的 "健康 "患者中，肠道功能问题非常普遍。

5、结论

本研究显示，吻合口高度对于接受直肠癌或直肠乙状结肠交界部癌手术的患者，是否会长期遭受便秘和/或大便失禁困扰，具有很好的预测价值。为了能够进行有效的筛查和治疗，对于吻合口低于4.5cm的患者，应该更多地关注大便失禁问题。对于吻合口在9.5cm以上的患者，应重点关注便秘的问题。对吻合口在4.5~9.5cm之间的患者，应同时筛查和治疗大便失禁和便秘。还应注意新辅助放疗对肛门控便功能的长期不利影响，尤其是超低位吻合的患者。不同吻合口高度的患者的总体生活质量是相当的，这可能表明便秘和大便失禁对其带来了同等程度的困扰。本研究可以指导临床医生在直肠癌和直肠乙状结肠交界部癌术后患者的随访中有效地筛查和治疗大便失禁和便秘。

致谢

感谢RoQuaf工作人员I.A.M. ten Vaarwerk和E. Visser处理问卷调查的数据。同时感谢T. van Wulfften Palthe博士对英文稿件的修改。最后，感谢参与本研究的患者。

参考文献

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424.

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:7–30.

3. Scheer AS, Boushey RP, Liang S, Doucette S, O’Connor AM, Moher D. The long-term gastrointestinal functional outcomes following curative anterior resection in adults with rectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2011;54:1589–1597.

4. Croese AD, Lonie JM, Trollope AF, Vangaveti VN, Ho YH. A meta-analysis of the prevalence of Low Anterior Resection Syndrome and systematic review of risk factors. Int J Surg. 2018;56:234–241.

5. Emmertsen KJ, Laurberg S. Low anterior resection syndrome score: development and validation of a symptom-based scoring system for bowel dysfunction after low anterior resection for rectal cancer. Ann Surg. 2012;255:922–928.

6. Matzel KE, Stadelmaier U, Muehldorfer S, Hohenberger W. Continence after colorectal reconstruction following resection: impact of level of anastomosis. Int J Colorectal Dis. 1997;12:82–87.

7. Rasmussen OO, Petersen IK, Christiansen J. Anorectal function following low anterior resection. Colorectal Dis. 2003;5:258–261.

8. Lee SJ, Park YS. Serial evaluation of anorectal function following low anterior resection of the rectum. Int J Colorectal Dis. 1998;13:241–246.

9. Ho YH, Wong J, Goh HS. Level of anastomosis and anorectal manometry in predicting function following anterior resection for adenocarcinoma. Int J Colorectal Dis. 1993;8:170–174.

10. Denost Q, Laurent C, Capdepont M, Zerbib F, Rullier E. Risk factors for fecal incontinence after intersphincteric resection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011;54:963–968.

11. Qin Q, Huang B, Cao W, et al. Bowel dysfunction after low anterior resection with neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy alone for rectal cancer: a cross-sectional study from China. Dis Colon Rectum. 2017;60:697–705.

12. Keane C, O’Grady G, Bissett I, Woodfield J. Comparison of bowel dysfunction between colorectal cancer survivors and a non-operative non-cancer control group. Colorectal Dis. 2020;22:806–813.

13. van Heinsbergen M, Janssen-Heijnen ML, Leijtens JW, Slooter GD, Konsten JL. Bowel dysfunction after sigmoid resection underestimated: multicentre study on quality of life after surgery for carcinoma of the rectum and sigmoid. Eur J Surg Oncol. 2018;44:1261–1267.

14. Jehle EC, Haehnel T, Starlinger MJ, Becker HD. Level of the anastomosis does not influence functional outcome after anterior rectal resection for rectal cancer. Am J Surg. 1995;169:147–152.

15. Pollack J, Holm T, Cedermark B, Holmström B, Mellgren A. Long-term effect of preoperative radiation therapy on anorectal function. Dis Colon Rectum. 2006;49:345–352.

16. Gadan S, Floodeen H, Lindgren R, Matthiessen P. does a defunctioning stoma impair anorectal function after low anterior resection of the rectum for cancer? A 12-year follow-up of a randomized multicenter trial. Dis Colon Rectum. 2017;60:800–806.

17. Dulskas A, Kavaliauskas P, Pilipavicius L, Jodinskas M, Mikalonis M, Samalavicius NE. Long-term bowel dysfunction following low anterior resection. Sci Rep. 2020;10:11882–11888. 10.1038/s41598-020-68900-8. doi.

18. DʼSouza N, de Neree Tot Babberich MPM, d’Hoore A, et al. Definition of the Rectum: An international, expert-based Delphi consensus. Ann Surg. 2019;270:955–959.

19. Meinds RJ, Timmerman MEW, van Meegdenburg MM, Trzpis M, Broens PMA. Reproducibility, feasibility and validity of the Groningen Defecation and Fecal Continence questionnaires. Scand J Gastroenterol. 2018;53:790–796.

20. Ware J, Snoww KK, Kosinski MA, Gandek BG. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide. Boston: MA: The Health Institute, New England Medical Center; 1993.

21. Aaronson NK, Muller M, Cohen PD, et al. Translation, validation, and norming of the Dutch language version of the SF-36 Health Survey in community and chronic disease populations. J Clin Epidemiol. 1998;51:1055–1068.

22. Mearin F, Lacy BE, Chang L, et al. Bowel Disorders. Gastroenterology. 2016;S0016-5085(16)00222-5.

23. Rao SS, Bharucha AE, Chiarioni G, et al. Functional Anorectal Disorders. Gastroenterology. 2016;S0016-5085(16)00175-X.

24. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis. 1987;40:373–383.

25. Jammer I, Wickboldt N, Sander M, et al; European Society of Anaesthesiology (ESA) and the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM); European Society of Anaesthesiology; European Society of Intensive Care Medicine. Standards for definitions and use of outcome measures for clinical effectiveness research in perioperative medicine: European Perioperative Clinical Outcome (EPCO) definitions: a statement from the ESA-ESICM joint taskforce on perioperative outcome measures. Eur J Anaesthesiol. 2015;32:88–105.

26. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP; STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Bull World Health Organ. 2007;85:867–872.

27. Chen TY, Wiltink LM, Nout RA, et al. Bowel function 14 years after preoperative short-course radiotherapy and total mesorectal excision for rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. Clin Colorectal Cancer. 2015;14:106–114.

28. Sandberg S, Asplund D, Bisgaard T, et al. Low anterior resection syndrome in a Scandinavian population of patients with rectal cancer: a longitudinal follow-up within the QoLiRECT study. Colorectal Dis. 2020;22:1367–1378.

29. Sun W, Dou R, Chen J, et al. Impact of long-course neoadjuvant radiation on postoperative low anterior resection syndrome and quality of life in rectal cancer: post hoc analysis of a randomized controlled trial. Ann Surg Oncol. 2019;26:746–755.

30. Floodeen H, Lindgren R, Hallböök O, Matthiessen P. Evaluation of long-term anorectal function after low anterior resection: a 5-year follow-up of a randomized multicenter trial. Dis Colon Rectum. 2014;57:1162–1168.

31. Jiang L, Lin. Anorectal dysfunction following low anterior resection for rectal carcinoma: a comparison between handsewn and stapled anastomosis. Colorectal Dis. 1999;1:73–79.

32. Machado M, Nygren J, Goldman S, Ljungqvist O. Functional and physiologic assessment of the colonic reservoir or side-to-end anastomosis after low anterior resection for rectal cancer: a two-year follow-up. Dis Colon Rectum. 2005;48:29–36.

33. van Duijvendijk P, Slors JF, Taat CW, et al. Prospective evaluation of anorectal function after total mesorectal excision for rectal carcinoma with or without preoperative radiotherapy. Am J Gastroenterol. 2002;97:2282–2289.

34. Koda K, Saito N, Seike K, Shimizu K, Kosugi C, Miyazaki M. Denervation of the neorectum as a potential cause of defecatory disorder following low anterior resection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2005;48:210–217.

35. Ribas Y, Aguilar F, Jovell-Fernández E, Cayetano L, Navarro-Luna A, Muñoz-Duyos A. Clinical application of the LARS score: results from a pilot study. Int J Colorectal Dis. 2017;32:409–418.

36. Peeters KC, van de Velde CJ, Leer JW, et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients--a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol. 2005;23:6199–6206.

37. Downing A, Glaser AW, Finan PJ, et al. Functional outcomes and health-related quality of life after curative treatment for rectal cancer: a population-level study in England. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;103:1132–1142.

38. Jimenez-Gomez LM, Espin-Basany E, Trenti L, et al. Factors associated with low anterior resection syndrome after surgical treatment of rectal cancer. Colorectal Dis. 2017;Online ahead of print.

39. Kupsch J, Jackisch T, Matzel KE, et al. Outcome of bowel function following anterior resection for rectal cancer-an analysis using the low anterior resection syndrome (LARS) score. Int J Colorectal Dis. 2018;33:787–798.

40. Theisen J, Kauer WK, Nekarda H, Schmid L, Stein HJ, Siewert JR. Neoadjuvant radiochemotherapy for patients with locally advanced rectal cancer leads to impairment of the anal sphincter. J Gastrointest Surg. 2006;10:309–314.

41. Zutshi M, Hull T, Shedda S, Lavery I, Hammel J. Gender differences in mortality, quality of life and function after restorative procedures for rectal cancer. Colorectal Dis. 2013;15:66–73.