药企怎样保证包装密封性的可持续合规——关于顶空氧，残氧监测可能被发补的问题分析

背景

   全球的监管机构越来越重视药企是否改进操作，以确保无菌产品的容器密封完整性以及产品全生命周期的质量检测。像FDA的USP1207，新版EU Annex1都在法规中提出了很多新的CCIT的要求及建议，这种趋势也会逐步影响到全球的其他地区。    针对最近接到的几起对充氮药品要求进行顶空氧及残氧分析相关的被发补的内容，我们根据工艺流程做了梳理分析以及案例研究，做了此次分享。众寻（众林实验室）在包装密封性研究方面有很丰富的经验，如果有相关问题，欢迎大家共同探讨。

问题探讨

   风险点一：质量源于设计(QbD)是药品开发的指导方针。所以首先充氮工艺被建议纳入工艺描述。   这就要求在包装工艺中加入充氮过程的SOP，并且要对整个包装工艺设计的合理性进行验证，确定包装过程中的各项参数设置的是否合理。这就需要结合对成品以及产品全生命周期进行顶空气体残氧量分析和包装密封性测试（CCIT）来验证。其中激光顶空气体分析法是利用激光光谱学直接量化密封无菌包装内的气体浓度，是USP1207推荐的确定性无损检测法。 

   风险点二：请提供本品生产过程中溶氧量和残氧量的检测方法，并提供必要的方法学验证资料  在方法开发中有几点是很重要的考量的范围:  •测试产品生命周期的哪个阶段?  •哪种类型的缺陷发生风险最高？  •泄漏检测灵敏度要求是多少?   •产品配方是否会影响CCI的测试?  •包装或产品是否受测试方法的影响?  首先选择测试溶氧和残氧的检测方法，参考《中国药典》9 1 0 1 分析方法验证指导原则、USP1207、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》等相关指导原则，残氧检测方法有1）电化学；2）氧化锆；3）荧光法；4）激光法。溶氧测试方法有1）化学滴定法和电极探头法；2）荧光法；常规技术如电化学等方法，是有效但缓慢的，且具有破坏性。激光顶空测试方法是确定性和可分析性的检测方法，因而可以稳健地开发和验证。  方法学验证需要说明的几点如下： 1）线性与范围试验 2）检测限试验 3）定量限试验 4）准确度试验 5）重复性试验 6）中间精密度试验 7）专属性试验 8）耐用性试验

   风险点三：结合参比制剂实际情况（效期末的残氧量），参考USP1207及《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》等合理设计实验，结合包装材质（硬质容器）根据顶空气体（组成是否存在变化）对产品质量的影响情况以及本品在其生命周期中可能暴露的环境等确定最大允许泄露限度，特别注意阳性对照样品孔径设置的合理性及对检测方法灵敏度的考察。更多请阅读原文