神经系统”破坏者“ | 嗜神经病毒

能够侵入神经系统的病毒统称嗜神经病毒，如果侵入神经系统后能够引起神经性疾病，则称为具有神经毒性。通常嗜神经病毒和神经毒性指的是中枢神经系统，但是很多能够感染外周神经系统的病毒也称为嗜神经病毒。许多嗜神经病毒感染能够引起严重神经性疾病，造成极大的经济负担。目前嗜神经病毒的全球发病率和死亡率与其目前能提供的治疗手段不匹配，嗜神经病毒感染给人类及动物卫生健康事业发出巨大挑战。嗜神经病毒感染防治的主要困难在于中枢神经系统的独特性质：大量细胞相互关联和相互依赖、结构和功能复杂、免疫监视弱、再生能力有限。嗜神经病毒感染以及局部诱导免疫反应可不可逆转地破坏中枢神经系统复杂的结构和功能，经常使患者或受影响动物预后不良或致命。

侵入途径

嗜神经病毒可以通过以下5种途径侵入神经系统：

图片来源于参考文献1

途径a：感染外周神经

i：病毒从粘膜上皮（ME）传播到感觉和自主神经元（SN），随后感染轴突末端，逆轴突转运是病毒扩散到脊髓（SC）；如单纯疱疹病毒（herpes simplex viruses type，HSV）和水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）；

ii：病毒感染平滑肌（SM）中的神经肌肉接头处的运动神经元（MN），随后逆轴突转运扩散至脊髓和脑；如脊髓灰质炎病毒（polio virus）和狂犬病毒（rabies virus）。

途径b：血-脑屏障（BBB）

血管（BV）感染病毒的淋巴细胞（绿色）沿着内皮“翻滚”，黏附到内皮细胞，随后依次跨过内皮细胞层（EC）和胶质界膜（GL），通过与未感染神经元接触将病毒扩展至神经元；或者，病毒直接感染内皮细胞，随后扩散至脑实质，从而导致神经感染。如麻疹病毒（Measles virus，MV）、西尼罗河病毒（West Nile virus，WNV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）。

途径c：嗅觉神经元的感染

存在于上呼吸道粘膜（M）中的病毒可以直接感染嗅上皮（OE）中的嗅觉神经元（OSN），病毒顺轴突转运穿过筛状板（CP）到达嗅球（OB），跨突触扩散到二尖瓣细胞（MC），最终导致病毒顺着嗅道（OT）传播至其他脑部区域。如流感病毒、单纯疱疹病毒（herpes simplex viruses type，HSV）。

途径d：脑膜血-脑脊液（CSF）屏障

脑膜血管中存在于硬脑膜和软脑膜之间的蛛网膜间隙的感染病毒的白细胞，能够黏附内皮组织并且穿过内皮细胞到达脑脊液；或者直接感染内皮细胞也能使病毒扩散至脑脊液。如人巨细胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）。

途径e：血-脑脊液屏障

存在于脉络丛（CHP）血管中感染病毒的白细胞或者游离病毒能够跨过内皮组织（参见2和4），导致上皮细胞感染、病毒的顶部释放，或者感染病毒的白细胞穿过CHP上皮进入脑脊液。如肠道病毒。

目前已报道得嗜神经病毒

α病毒属/甲病毒属

披膜病毒科（Family Togaviridae）的甲病毒属（Genus Alphavirus）包含了一组具有包膜的单链正义RNA病毒，大多靠蚊子传播。感染旧世界（old-world）甲病毒（如O’nyong-nyong病毒、罗斯河病毒：Ross River病毒）等通常会引起发烧、斑丘疹和多发性关节炎，然而感染新世界（new-world）甲病毒（马脑炎病毒：equine encephalitis viruses，EEV）可能导致致命的脑炎，除此之外，引起公共卫生问题的甲型脑炎病毒还包括新世界发现的东部马脑炎病毒（Eastern equine encephalitis virus，EEEV）、委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis viruses，VEEV）、西部马脑炎病毒（Western equine encephalitis virus，WEEV）。最近研究发现，旧世界的基孔肯亚病毒（Chikungunya virus，CHIKV）也能引起脑炎。

伯尔纳病毒科（Bornaviridae）

伯尔纳病毒（Bornaviruses）属于伯尔纳病毒科，属于单链负义RNA病毒。这些病毒表现出许多非节段负义RNA病毒没有的特性，比如能够在细胞核内复制和转录，能够建立非细胞溶解性的持续性CNS感染（不破坏CNS细胞）。哺乳动物典型的伯尔纳病毒BoDV-1能够在马和羊群中引起致命的神经系统疾病，实验研究表明其宿主范围广泛，从鸡到灵长类动物，分布范围可能是全球性的。内源性基因整合的伯尔纳病毒样序列已在蛇，蝙蝠，大象，鱼，狐猴，啮齿动物，松鼠，灵长类动物和人类等物种中检测到。研究发现三例致命脑炎人类患者与一种在斑纹松鼠上发现的新型伯尔纳病毒相关，表明伯尔纳病毒具有人畜共患潜力，患者属于松鼠饲养员，患者出现颤抖、发热、精神错乱、精神运动障碍和步态障碍，最后昏迷。感染BoDV-1的马可能表现为兴奋或抑郁的行为、异常的姿势和运动，可能导致高达90%的死亡率。

布尼亚病毒科（Bunyaviridae）

布尼亚病毒科包含350多种病毒，多数靠昆虫和蜱虫传播，布尼亚病毒属于包膜的球状病毒，基因组为三段负链RNA。布尼亚病毒科的正本雅病毒属（Orthobunyavirus）和静脉病毒属（Phlebovirus）包含了能引起人类中枢神经系统疾病的病毒。正本雅病毒属是布尼亚病毒科最大的病毒属，包含170多种病毒，如重要的人类病原体：奥罗普切病毒（Oropouche virus）、Ngari病毒和拉克罗斯病毒（La Crosse virus，LACV）。LACV与神经系统疾病相关，是美国虫媒病毒(节肢动物传播病毒)神经侵袭性疾病的主要原因。与脑炎相关的静脉病毒属的另一种病毒是裂谷热病毒(Rift Valley fever virus，RVFV)。RVFV在哺乳动物中通过伊丁蚊、烹饪蚊和按蚊传播，其中家养反刍动物最易患病，主要经蚊叮咬或通过接触染疫动物传播给人，流行于非洲。。白蛉传播的静脉病毒属的托斯卡纳病毒(Toscana virus, TOSV)也与神经系统疾病有关，是地中海地区急性、一般为轻度无菌性脑膜炎的主要原因。

黄病毒科（Flaviviridae）

黄病毒科包含4个病毒属：肝炎病毒属（如丙肝病毒）、瘟病毒属（牛病毒性腹泻病毒，Bovine viral diarrhea virus）、Pegivirus属、以及黄病毒属。黄病毒属的病毒能够能引起虫媒病毒性脑炎，以及如出血热等系统性疾病（如登革热病毒、黄热病病毒）。黄病毒属为单链正义RNA病毒。常见的如：蜱传脑炎病毒（Tick‑borne encephalitis virus）、西尼罗河病毒（West Nile virus，WNV）、圣路易脑炎病毒（St. Louis encephalitis virus,SLEV）、乙型脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）。

疱疹病毒科（Herpesviridae）

疱疹病毒科是有包膜的双链DNA病毒的古老家族，在动物界广泛传播。基于基因组和生物学特性，疱疹病毒分为三个亚科:α， β和γ病毒。在能感染人的八种疱疹病毒中，α型疱疹病毒有单纯疱疹病毒1型（herpes simplex viruses type 1，HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（herpes simplex viruses type 2，HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）；β型疱疹病毒有人巨细胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）、玫瑰疹病毒（roseola viruses）以及HHV-6和HHV-7；γ型疱疹病毒有EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV）和HHV-8。原发性HHV感染，通常在儿童早期经口面途径感染，通常是无症状或轻微的(如VZV和HHV-6分别导致水痘和婴儿红疹)，不需要治疗。疱疹病毒的一个特征是在特定的细胞类型中建立终身潜伏期和间歇性激活导致无症状的病毒脱落或疾病复发。先天免疫可防止病毒在初次感染期间传播，而适应性免疫则是控制潜伏期的关键。HHV感染免疫功能弱的部位，如中枢神经系统和眼睛，可能会导致潜在的视力问题，甚至危及生命的疾病。

正黏病毒科（Orthomyxoviridae）

与人类正粘病毒感染有关的神经系统并发症最常见的是与甲型流感病毒有关，甲型流感病毒是包膜的分段负链RNA病毒。

副黏病毒科（Paramyxoviridae）

副黏病毒科由广泛的动物和人类的包膜单链负义RNA病毒组成。只有少数已知的副粘病毒与人类神经系统疾病的发展有关，如麻疹病毒（Measles virus，MV）、腮腺炎病毒（mumps virus，MuV）、亨德拉病毒（Hendra virus，HeV）和尼帕病毒（Nipah virus，NiV），这些病毒都能在全身感染过程中传播到人的中枢神经系统，导致了广泛的疾病表现和临床结果，从短暂的轻度脑炎或急性致命脑炎到长期感染并伴有严重的神经后遗症。

小RNA病毒科（Picornaviridae）

小RNA病毒科是最大的病毒科之一，由小型，无包膜的单链RNA病毒组成。该科分为29个属，包括许多人类病原体，如脊髓灰质炎病毒属（poliovirus，PV）、肠道病毒属（EV）、人副肠孤病毒（human parechovirus，HPeV）和甲肝病毒（hepatitis A virus），小RNA病毒引起的人类临床症状差别很大，从普通感冒到危及生命的感染，如脑炎和心肌炎。

弹状病毒科（Rhabdoviridae）

弹状病毒科包含11个属，其中狂犬病毒属（genus Lyssavirus）和水泡病毒属（genus Vesiculovirus）研究较多。狂犬病毒属包含7个基因型：狂犬病毒（rabies virus，RABV）、蝙蝠病毒（Lagos bat virus）、莫科拉病毒（Mokola virus）、杜文海格病毒（Duvenhage virus）、欧洲蝙蝠狂犬病毒1型和2型、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒。RABV在世界各地流行，只有少数国家没有狂犬病，这种病毒会感染哺乳动物，最常见的是食肉动物和蝙蝠。水泡病毒属包括水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）。目前对临床狂犬病还没有有效的治疗方法，需要更好地了解其发病机制，以便为这种不可避免的致命疾病制定更好的暴露后治疗方案和治疗方法。（有疫苗）。

案例介绍

蜱传脑炎病毒

蜱传脑炎病毒(TBEV)是一种蜱传黄病毒，可引起脑炎、脑膜炎和出血热，死亡率高达20%

30%。TBEV包含三种亚型：欧洲型、西伯利亚型和远东型。在氨基酸序列水平上，各亚型之间的差异为5 - 6%，但目前尚不清楚这些亚型的毒力是否存在差异。

TBEV被认为是中东欧国家、俄罗斯和中国东北地区最重要的虫媒病毒之一。在欧洲，TBEV的发病率大约增加了300%。

目前对于蜱传脑炎病毒的感染和致病机制尚不清楚。目前只知道其基因组正链RNA编码3个结构蛋白（包膜蛋白E，膜蛋白M，衣壳蛋白C）以及7个非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。

狂犬病毒及其治疗药物研发

（以下内容来自刘茜、朱武洋等，狂犬病治疗方法及抗病毒药物应用的研究进展，仅作学习交流，侵删。）

狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种以侵害中枢神经系统为特征的高度致死性的人兽共患传染病。目前狂犬病已经在150 多个国家被发现，并且每年大概有4 万至7 万人死亡。在99%以上的病例中，RABV 都是通过家犬传播到人类身上。狂犬病临床症状主要表现为两种：第一种为狂躁型，表现为过度活跃兴奋，并伴有恐水、唾液分泌较多、吞咽困难以及心律不齐等症状，直到几天后，心脏呼吸停止至死亡；第二种为麻痹型，约占当前人类病例总数的30％，主要表现为患者的肌肉逐渐麻痹，随后缓慢发展为昏迷和死亡。由于第二种形式经常被误诊也导致了狂犬病在流行病学上数据的不完整。狂犬病在潜伏期没有任何症状，一旦出现临床症状，其病死率几乎达到100%，所以若在暴露前或暴露后注射狂犬病疫苗，狂犬病的发病率会大大降低，可以起到有效预防的效果。截止到目前，仍然没有有效药物和疗法治疗狂犬病。

（1）狂犬病的古老治疗方法

公元前1世纪时期，采用腐蚀瓶、火罐、灼烧和吮吸等方法处理疯狗咬伤的伤口，甚至截肢处理疯狗咬过的伤口；中世纪前后，一些西方国家的医生开始通过净化、输液、放血疗法及药物来治疗狂犬病；中国古代采用内服和外治方法处理狂犬病。值得一提的是，外治的方法是使用酒来清洗被疯狗咬伤的伤口，这个方法在现代疗法中仍然适用。

（2）密尔沃基疗法

密尔沃基疗法是 2004 年由美国的 Wisconsin 医学院儿科医院罗德尼副教授创建[13]。当时该儿科医院接受了一名 15 岁患狂犬病的女孩，此女孩在入院前一个月左右时左手被蝙蝠咬伤，并且前期没有接受暴露后预防（postexposure prophylaxis，PEP）处置，在术前检测时发现该小女孩的血清和脑脊液中存在具有中和性的抗 RABV 抗体。随后罗德尼医生对小女孩采取以下的治疗方案：首先以氯胺酮进行诱导昏迷，之后给予抗病毒药物利巴韦林和金刚烷胺辅助治疗，最后给予患者镇静剂咪达唑仑和防止脑痉挛的苯巴比妥镇静。通过该方法成功抢救了此女孩，后来这种治疗方法被称为密尔沃基疗法。尽管该小女孩成为此方法治疗成功的第一个案例，但是直到目前为止，关于该小女孩存活的具体原因仍然不明。在随后使用该方法治疗的其他 6 名发病后幸存的患者中，所有人之前都曾接种过狂犬病疫苗，并在后续观察过程中发现这 6 名幸存者都存在一些严重的后遗症，甚至出现死亡。自从使用密尔沃基疗法以来，至少有 26 份类似治疗方法失败的报告，甚至可能还有更多治疗失败的案例没有被报道。其中在该疗法中提到的咪达唑仑、氯胺酮和利巴韦林等药物后来都被证实具有免疫抑制等副作用。所以，最新的在线临床治疗中已不建议使用密尔沃基疗法。

（3）被动免疫疗法

被动免疫疗法是指通过外源输入免疫效应物质来治疗疾病的一种疗法，目前在狂犬病的被动免疫疗法中应用最广的免疫效应物质是狂犬病免疫球蛋白（Rabies Immunoglobulin，RIG）。但由于RIG 大多数来源于动物和人的血液，存在供应不足、成本较高、半衰期短、批次不同影响稳定性等缺点，人们逐渐将焦点放在了单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）上。目前已经有 5 种候选产品的狂犬病病毒的单克隆抗体进入临床试验阶段。

（4）潜在的抗病毒药物

狂犬病的治疗仍然是一个世界难题，人们在不断探索中发现了很多潜在抗 RABV 药物和靶点。与只能用作预防的疫苗相比，抗病毒药物不仅可以用作治疗，并且还具有易保存、易生产以及成本适中的优点。另外，狂犬病的治疗性抗体成本高、不易保存以及审核程序复杂，所以对于RABV 自身来说，找到抗 RNA 病毒药物要比疫苗和治疗性抗体更加简便。已知对 RABV 具有抑制活性的主要药物有利巴韦林、金刚烷胺和干扰素 IFN-α，也有其他文献报道过的 T-705、香豆素和 PGG 等药物。

狂犬病的病死率几乎 100%的原因有 4 点：

（1）从 RABV 传播途径可知它并不像其他病毒一样通过自身强大的复制能力抵御机体的免疫系统或者通过攻击免疫能力下降的宿主来繁殖，它主要是通过免疫豁免的神经系统进行传播和复制，这样不仅为该病毒传播提供了充足的时间，并且也正好逃避了人免疫系统的攻击，因此 RABV 的嗜神经特性是导致狂犬病致死的主要原因。

（2）RABV 在感染机体后并不能引起足够的天然免疫反应来反抗病毒，所以狂犬病在潜伏期缺乏明显的症状，阻碍狂犬病早期诊断也成为狂犬病高度致死的原因。

（3）RABV 可以被狂犬病病毒抗体消灭，但是有效的抗体无法通过血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）进入神经中枢系统，这也是狂犬病致死的一大原因。

（4）当前没有有效的用于体内杀灭或抑制 RABV 的药物。

@丁香通讯员