干货笔记|饮酒居多坏处，但有一种年龄的人可以喝

饮酒的坏处众所周知

长期大量饮酒是酒精性肝病发病和死亡的主要原因。在全球范围内，人均酒精摄入量从2005年的5.5升增至2016年的6.4升，预计到2030年将进一步增至7.6升。

酒精是全球范围内肝脏疾病最常见的病因之一，并可引起广泛的直接肝损伤，包括脂肪变性、酒精性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。2020年《柳叶刀》发表的一篇关于“1990年~2019年204个国家和地区369种疾病和伤害的全球负担”研究显示：2019年，估计全球25%的肝硬化死亡与酒精有关，约20%的肝细胞癌相关死亡与酒精有关。在2010年~2019年期间，饮酒是导致肝细胞癌死亡的第二大原因。鉴于全球酒精摄入量预计增加，酒精相关性肝硬化和肝细胞癌等的负担可能会同时增加。

不久前，美国加利福尼亚大学学者的一篇综述发表于Nature子刊（Nature Reviews Gastroenterology ＆ Hepatology），该综述围绕酒精相关性肝硬化和肝细胞癌的全球流行病学、发病率预测和7大危险因素（包括性别、肥胖、糖尿病、饮酒方式和程度、吸烟、遗传学、肠道菌群失调）进行了讨论。

对文中精华要点进行了整理。

估计全球1/4肝硬化及1/5肝细胞癌死亡与酒精相关

2019年全球疾病负担研究显示，估计全球有25%的肝硬化死亡与酒精有关。在全球不同地区，酒精相关性肝硬化死亡比例最高的是欧洲（42%），最低的是东地中海地区（8%）。2019年，全球酒精相关性肝硬化的年龄标准化死亡率（ASDR）估计为4.5例死亡/10万人（95% CI 3.8~5.3）。

此外，2019年，估计有20%肝细胞癌死亡与酒精有关。酒精相关性肝细胞癌的年发病率为0.86%~5.6%。

酒精性肝病死亡率和发病率预测

酒精导致肝硬化死亡率上升，特别是在25岁~34岁的人群中。如果不控制当前酒精摄入趋势，与酒精相关肝病相关的ASDR将从2019年的8.2例/10万患者年增加到2040年的15.2例/10万患者年。同样，失代偿性酒精相关肝硬化的年龄标准化发病率将增加77%，从2019年的9.9例/10万患者年增加到2040年的17.5例/10万患者年。

按前面提到的流行病学发展趋势，预计酒精相关性肝细胞癌的发病率会从2019年的1.1例/10万人年增加到2040年的2.0例/10万人年。2019年，全球酒精相关性肝细胞癌的ASDR估计为1.1例死亡/10万人（95% CI 0.9~1.3）。2010年~2019年，酒精相关性肝细胞癌的全球估计ASDR有所增加（年百分比变化0.23%，95% CI 0.09~0.37），酒精是继非酒精性脂肪性肝炎之后第二大肝癌死亡原因。

酒精性肝硬化和肝细胞癌的7大危险因素

酒精相关性肝硬化和肝细胞癌的危险因素包括性别、肥胖、糖尿病、饮酒方式和程度、吸烟、遗传学、肠道菌群失调。

一、性别

女性比男性更容易发生酒精性肝损伤，不过确切的机制尚不清楚。在丹麦进行的一项前瞻性研究中，当男性每周饮酒超过168 g，女性每周饮酒超过84 g时，发生酒精相关性肝病和肝硬化的风险会增加。尽管女性更容易发生酒精性肝损伤，但由于女性酒精摄入水平低得多，所以全球女性酒精相关性肝硬化的发病率低于男性。   在酒精相关性肝硬化患者中，男性肝细胞癌发病率较高。在关于酒精性肝硬化患者的丹麦研究中，男性和女性的肝细胞癌发病率分别为5.8和0.7。

二、肥胖

一项对苏格兰9559例男性的前瞻性研究发现，在每周饮酒至少120 g的男性中，肥胖是肝病死亡率的独立预测指标（校正后的相对危险为18.9；95% CI 6.84~52.4）。在这项研究中，酒精和肥胖以协同方式相互作用。肥胖会增加酒精的毒性作用并加速肝硬化的进展。

肥胖除了是肝硬化的重要危险因素外，也是肝细胞癌发展的独立危险因素。美国的一项研究分析了16175例酒精相关性肝硬化患者的数据，发现体重指数（BMI）＞25.2 kg/m²是肝细胞癌发展的独立预测因子。

三、糖尿病

2型糖尿病是肝硬化发展的一个危险因素。一项对268例接受肝活检的酒精使用障碍患者的研究发现，空腹血糖与肝纤维化评分独立相关（r=0.115±0.045，P＜0.011）。此外，在退伍军人事务医疗保健系统内进行的美国研究发现，2型糖尿病是肝细胞癌发展的独立预测因子（校正后的HR 1.46；P＜0.001）。2型糖尿病的存在使酒精相关性肝硬化患者肝细胞癌的发生风险增加了约50%。

四、饮酒方式和程度

每日大量饮酒的人患肝硬化和肝癌的风险最高。如：一项来自丹麦的55917人的研究发现，与每周饮酒2天~4天的人相比，每日饮酒的男性发生酒精相关性肝硬化的风险更高（HR 3.65；95% CI 2.39~5.55）。   此外，英国百万女性研究发现，与非每日饮酒相比，每日饮酒与更高的肝硬化风险相关（RR 1.61，95% CI 1.40~1.85；P＜0.0001）。此外，餐时饮酒与餐外饮酒相比，肝硬化风险较低（RR 0.69，95% CI 0.62~0.77；P<0.0001）。

五、吸烟   吸烟增加晚期肝纤维化和肝硬化的风险。此外，吸烟导致4-氨基联苯-DNA加合物的形成，这增加了肝细胞癌的风险。

来自丹麦的一项研究发现，吸烟与酒精相关性肝硬化风险增加相关（校正HR 3.9；95% CI 1.6~9.4；P=0.001）。此外，纳入14项美国前瞻性队列研究、共1423例肝细胞癌（非酒精相关性肝细胞癌）患者的荟萃分析显示，与从未吸烟者相比，当前吸烟者患肝细胞癌的风险增加（HR 1.86；95% CI 1.57~2.20）。

六、遗传学

越来越多的证据表明，发生酒精性肝病和酒精相关性肝细胞癌的易感性受遗传因素的影响。

在临床研究中，酒精相关性肝细胞癌与ARID1A、CTNNB1、SMARCA2和TERT的体细胞突变相关。

此外，一项在欧洲人群中进行的全基因组关联研究（GWAS）共纳入712例酒精相关性肝硬化患者和1426例酗酒无肝病受试者，研究表明，编码patatin样磷脂酶结构域3（PNPLA3）基因中的rs738409是患肝硬化的主要决定因素（OR 2.19，95% CI 1.97~2.43；P=1.54×10^-48）。

七、肠道菌群

酒精会破坏肠道屏障，使个体容易出现肠道失调，并导致内毒素和炎症细胞因子流入肝脏。

一项研究比较了频繁饮酒的酒精相关性肝硬化患者（n=37）与戒酒的肝硬化患者（n=68）以及健康对照受试者（n=34），结果显示，频繁饮酒的肝硬化患者具有明显更高的肠道和全身炎症标志物的有毒肠道环境。

综上所述， 在全球范围内，酒精摄入量在过去20年有所增加，预计到2030年将进一步增加。酒精是全球肝硬化的主要原因之一，估计有25%的肝硬化死亡和20%的肝细胞癌死亡是由酒精引起的。肝硬化和肝细胞癌发展的危险因素包括性别、肥胖、糖尿病、饮酒方式和程度、吸烟、遗传学、肠道菌群失调。需要采取措施减缓酒精摄入量的上升趋势，以减轻酒精相关性肝硬化和肝细胞癌的负担。