【诊疗方案】奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见

【诊疗方案】奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见

原创 中华医学会杂志社 中华结核和呼吸杂志 2023-01-04 22:10 发表于北京

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原文：

作者：中华医学会呼吸病学分会危重症学组  中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组

通信作者：詹庆元，中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸疾病临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院；解立新，解放军总医院呼吸与危重症医学部；梁宗安，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科

中华医学会呼吸病学分会危重症学组,中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(2). DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221230-00994.

摘要

近期全国多地出现奥密克戎（Omicron）变异株所致的重症新型冠状病毒感染（COVID-19）。重症救治是目前我国医疗机构面临的最大挑战，如何程序化、规范化地管理这些患者，最大限度地降低病死率，是每位不同专业背景的一线医务人员都要面临的问题。因此，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸病学分会危重症医学专家组共同发起并组织呼吸与危重症专家，基于目前的循证医学证据及临床实践，撰写本推荐意见，以期规范重症患者的临床救治。

近期全国多地出现奥密克戎（Omicron）变异株所致的新型冠状病毒感染（COVID-19）。如何规范不同专业背景的一线医务人员管理这类患者，最大限度地降低病死率，是重症救治面临的最大挑战。为此，中华医学会呼吸病学分会危重症学组与中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组共同发起并组织呼吸与危重症专家，基于目前的循证医学证据及临床实践，制定了本推荐意见。推荐意见适用于重型及危重型患者。考虑到药物的可及性，关于抗病毒及抗炎药物的推荐仅覆盖中国大陆地区目前能获取的药物。本推荐意见将动态更新。

一、我国Omicron变异株所致重症COVID-19流行病学

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）变异株B.1.1.529于2021年11月在南非首次被发现，被世界卫生组织列为“需要关注”的变异株并命名为Omicron，其进化分支上的多种变异株逐渐成为目前全世界范围内主要流行的新型冠状病毒变异株。自2022年起，多种Omicron变异株在我国导致了疫情，包括天津的BA.1变异株和上海的BA.2变异株，近期我国流行的主要变异株为BA.5的亚分支BA.5.2和BF.7。在Omicron出现早期，南非的数据显示Omicron较早期的变异株导致的症状程度更轻^[1]，但随后来自法国的数据显示，Omicron与Delta导致的重症COVID-19病死率相似，Omicron不同变异株（BA.1/BA.1.1与BA.2）病死率差异也无统计学意义^[2]。天津2022年1—2月的数据显示，Omicron变异株BA.1导致的重症COVID-19比例为0.5%^[3]。另有报道估算2022年2—6月，BA.2在上海导致COVID-19的重症率为0.27%，病死率为0.09%^[4]。我国近期流行的BA.5.2变异株和BF.7变异株已有较多重症和死亡病例的报道。为规范Omicron所致重症COVID-19的诊治，降低病死率，中华医学会呼吸病学分会和中国医师协会呼吸医师分会组织相关专家编写本推荐意见，以期为国内同道救治重症COVID-19提供参考。

二、重症患者的定义和高危人群

1. 重症COVID-19的定义及病情分级：重症COVID-19包含重型和危重型。符合下列任何一条的成人患者定义为重型COVID-19^[5-6]：呼吸窘迫，呼吸频率≥30次/min；静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；动脉血氧分压（PaO₂）/吸氧浓度（FiO₂）≤300 mmHg；临床症状进行性加重，肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展>50%者。出现以下任何一条的成人患者定义为危重型COVID-19：出现呼吸衰竭，且需要机械通气；出现休克；合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。

为了方便临床快速评估病情、指导治疗，可根据不同呼吸支持条件下是否达到氧疗标准（氧疗达标标准：SpO₂为92%～96%）进行病情严重程度分级：1级为不需要吸氧，2级为鼻导管吸氧≤4 L/min可达标，3级为储氧面罩吸氧/经鼻高流量湿化氧疗（HFNO）/无创正压通气（NPPV）可达标，4级为有创呼吸机辅助通气或体外膜氧合（ECMO）辅助。2级及以上患者均达到重型与危重型的诊断标准。

2. 重症高危人群：相较Alpha、Gamma和Delta变异株，Omicron整体致病力减弱，传播能力增强^[7-8]。但所有年龄段的人感染SARS-CoV-2 Omicron变异株仍有重症化的潜在风险，尤其是以下人群发生重症COVID-19的风险更高：年龄≥65岁，未接种COVID-19疫苗，患有心血管疾病、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、神经认知障碍和肥胖症，器官移植受者和其他正在服用免疫抑制药物者，长期住养老院或护理机构者。

三、重症患者的临床表现及辅助检查

（一）重症患者的临床表现

Omicron变异株感染的症状与其他SARS-CoV-2变异株感染一样，严重程度由无症状到重症。发病早期症状不具有特异性，随着病情进展，可出现肺部浸润、呼吸困难和肺外脏器受累。当病情进展到重症时，会出现呼吸衰竭、脓毒症性休克、多器官功能障碍。与Delta变异株相比，感染Omicron变异株的患者年龄更大，合并症更多，部分患者预后可能更差^[2]。

重症患者症状包括呼吸系统症状和肺外表现：（1）呼吸系统症状：发热、咳嗽最为常见，重症患者会出现呼吸衰竭、ARDS，多发生在发病后10~12 d。部分患者可能在体温恢复正常后出现呼吸困难和氧合下降，氧合下降时呼吸窘迫症状可能并不明显。主要体征包括呼吸频率增快，双肺听诊无明显异常，病程后期肺部出现机化、纤维化等改变时可闻及爆裂音。（2）肺外表现：① COVID-19的心血管并发症较常见，包括急性冠状动脉综合征、心肌炎、应激性心肌病、心律失常等^[9]。目前尚无Omicron变异株感染导致心血管相关并发症的流行病学数据，但有研究发现Omicron不同亚变异株在体外培养的心肌细胞中的复制能力不同，部分亚变异株（如BA.5）复制增强，可能更容易导致心脏毒性^[10]。② 急性肾损伤与病情严重程度、药物使用相关。肾脏受累表现可包括病理性小管尿、蛋白尿、肾小球滤过率下降等，年龄≥60岁是肾脏受累的独立危险因素^[11]。③ 与原始株相比，Omicron变异株感染肺栓塞发生率稍低，未接种疫苗者发生风险明显增高^[12]。④ 炎症因子水平升高可导致消化道、神经系统症状。ICU内患者可能出现谵妄。

（二）重症患者的炎症反应及相关指标

1. 炎症反应指标：①IL-6：IL-6可激活JAK-STAT通路，诱导炎症反应并可能形成细胞因子风暴，为ARDS及其他肺外脏器损伤的重要因素。外周血IL-6水平为预测疾病进展及死亡的独立危险因素。有研究表明，与存活患者相比，死亡患者IL-6水平更高（4.6 ng/L vs 1.7 ng/L）^[13]，IL-6>32.1 ng/L预示患者可能出现更严重的肺外脏器并发症^[14]。②C反应蛋白（C reactive protein，CRP）：CRP在重症患者病程初始阶段即明显升高，其与血清IL-6水平密切相关，可早期预测患者病情严重程度及预后。研究表明，CRP的Cut off值界定为50 mg/L可识别重型/危重型患者,定为75 mg/L可识别出高死亡风险患者^[15-17]。③血清铁蛋白：病毒进入人体后的强烈炎症反应影响铁代谢，导致血清铁蛋白增高。血清铁蛋白水平与COVID-19患者疾病严重程度密切相关。血清铁蛋白预测90 d住院病死率的Cut off值为714 μg/L，预测有创机械通气的Cutoff值为502 μg/L^[18] 。死亡患者的血清铁蛋白水平明显高于存活患者（760.2 μg/L vs 408.3 μg/L）^[13]。

2. 免疫反应失衡指标：① 淋巴细胞绝对值：低淋巴血症与疾病严重程度及预后密接相关，淋巴细胞计数<500/μl提示预后差^[19]。淋巴细胞亚型低于以下数值与高住院死亡风险相关：CD3⁺ T细胞<200/μl, CD4⁺ T细胞<100/μl, CD8⁺ T细胞<100/μl, B细胞<50/μl^[20]。② 中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR）：NLR可反映固有免疫与适应性免疫间的平衡状态，可预测疾病进展、疾病严重程度及预后^[21]。有研究表明，重型与危重型患者中NLR明显增高，NLR>2.973可预测住院期间疾病进展^[22]。

（三）重症患者的影像学特征

胸部CT平扫是评估Omicron所致肺炎的首选方案。早期CT表现为肺野外带的单发或多发、灶状磨玻璃影，随着病情发展，双肺病灶增多、扩大、形成融合性磨玻璃影伴实变；重症与危重症患者，由于肺组织持续受损，病灶密度快速增高，形成实变、部分出现网格影伴支气管牵拉扩张，呈现机化性肺炎特征或快速进展的“白肺”，胸腔积液或心包积液少见。胸部影像学特征可以辅助判断肺部病变严重程度及制定呼吸支持等治疗策略（图1～4）。除非合并其他感染或基础疾病加重，重症或危重症Omicron肺炎很少形成空洞、肿块、脓胸。对可疑Omicron肺炎合并肺动脉血栓栓塞患者，建议采用CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）评估肺及肺血管。重症Omicron肺炎需要与特发性间质性肺炎急性进展、结缔组织病相关间质性肺疾病、药物及毒物引起的肺损伤、其他病毒感染（如流感病毒肺炎、巨细胞病毒肺炎）、肺孢子菌肺炎、肺水肿等相鉴别。 

图1  典型病例胸部CT表现 59岁女性患者，氧合指数（PaO₂/FiO₂）为380 mmHg，不吸氧（病情分级1级）, 双下肺胸膜下散在小斑片状磨玻璃影

图2  典型病例胸部CT表现 52岁男性患者，氧合指数（PaO₂/FiO₂）为270 mmHg，鼻导管吸氧（病情分级2级），双肺多发斑片性磨玻璃影，部分融合，下肺为著

图3  典型病例胸部CT表现 60岁男性患者，氧合指数（PaO₂/FiO₂）为150 mmHg，经鼻高流量吸氧（病情分级3级），双肺多发融合性磨玻璃影，双肺中叶及下叶为著，支气管血管束增粗

图4  典型病例胸部CT表现 42岁男性患者，氧合指数（PaO₂/FiO₂）为80 mmHg，气管插管呼吸机辅助通气（病情分级4级），双肺广泛磨玻璃影伴细网格影，散在斑片实变灶

适用于伴有脊柱不稳定、面部或骨盆骨折、胸壁不稳定或颅内高压的患者。具有以下情况者亦慎用^[49]：神志不清、谵妄；血流动力学不稳定；不能独立改变体位；不耐受俯卧位体位；近期做过腹部手术；恶心、呕吐等。

4. 气管插管指征：目前无统一的气管插管指征，可以参考以下指标进行临床综合判断：气体交换功能持续恶化（如在HFNO、NPPV支持条件下PaO₂/FiO₂<120 mmHg，二氧化碳潴留进行性加重伴pH值<7.3）；严重的呼吸窘迫症状（如呼吸频率>30次/min、胸腹矛盾呼吸等）；气道保护能力差，痰液引流障碍；血流动力学不稳定；意识障碍等。

5. 有创正压通气：新冠肺炎患者合并ARDS患者的有创正压通气管理可以参考国际指南^[49,50,56]和中华医学会呼吸病学分会撰写的《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》^[57]。主要管理要点包括：（1）推荐使用小潮气量通气（4～8 ml/kg理想体重）策略，同时保证平台压<30 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）和驱动压（平台压-呼气末正压）<15 cmH₂O。对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH₂O）、或自主呼吸努力较强的患者可以适当增加潮气量至8 ml/kg理想体重。（2）推荐使用高水平PEEP（>10 cmH₂O）治疗合并中重度ARDS患者。对于呼吸系统顺应性正常或轻度降低（≥40 cmH₂O）、肺泡复张性差或合并急性肺心病的患者应慎重使用高水平PEEP。（3）推荐常规应用12～16 h的俯卧位通气治疗合并中重度ARDS（PaO₂/FiO₂<150 mmHg）患者。（4）对于早期合并中重度ARDS（PaO₂/FiO₂<150 mmHg）患者，若出现肺保护性通气或俯卧位通气实施困难、自主呼吸努力过强和严重人机不协调等情况，推荐间断或短期持续（<48 h）使用肌肉松弛剂。（5）对于常规通气参数设置难以纠正的低氧血症、且肺部影像学提示双侧大量渗出影的中重度ARDS患者，推荐使用肺泡复张手法（RM）进行补救治疗。

（六）ECMO支持

1． 适应证：建议在应用传统标准治疗手段（肺保护性通气潮气量为6 ml/kg，平台压<30 cmH₂O，PEEP≥10 cmH₂O，并且联合肺复张、俯卧位通气、肌肉松弛剂等手段）无明显改善时可考虑VV-ECMO治疗^[58]：（1）PaO₂/FiO₂<100 mmHg，或肺泡-动脉氧分压差[P_(A-a)O₂]>600 mmHg；（2）通气频率>35次/min时，pH值<7.2，且平台压>30 cmH₂O；（3）年龄<65岁；（4）机械通气时间<7 d。也可参照EOLIA研究标准^[59]，满足下面条件之一即可考虑VV-ECMO：（1）PaO₂/FiO₂<50 mmHg超过3 h；（2）PaO₂/FiO₂<80 mmHg超过6 h；（3）动脉血pH值<7.25并伴有PaCO₂>60 mmHg超过6 h。部分患者可出现心肌受累、难治性心源性休克（持续性组织低灌注，收缩压<90 mmHg，心脏指数<2.2 L.min^-1.m^-2，同时给予去甲肾上腺素>0.5 μg.kg^-1.min^-1，多巴酚丁胺>20 μg.kg^-1.min^-1或同等剂量），可考虑为患者行VA-ECMO治疗^[60]。

2. 禁忌证：ECMO应用没有绝对禁忌证，以下情况认为是相对禁忌证^[58-59]：高龄，合并无法恢复的疾病（如中枢神经系统严重损伤、恶性肿瘤晚期等），存在抗凝的禁忌，在较高机械通气设置条件下（FiO₂>0.9，平台压>30 cmH₂O）机械通气＞7 d，伴有严重多器官功能衰竭，主动脉瓣中-重度关闭不全及急性主动脉夹层（VA-ECMO患者），存在周围大血管解剖畸形或者病变而无法建立ECMO血管通路。

ECMO是一项高风险临床救治技术，对过程管理要求高，同时占用大量医疗资源，建议在临床经验丰富及人力资源相对充足的单位实施ECMO治疗，提高救治存活率。

（七）其他治疗

1. 抗菌治疗：重症患者早期合并感染的发生率不到10%^[61]，最常见细菌是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌^[62-64]，随着入住ICU时间延长，后期合并感染则与当地ICU的流行菌株相符。因此，早期若无合并细菌感染证据，可不使用抗菌治疗。若怀疑合并细菌感染，可使用青霉素类（如阿莫西林/克拉维酸）、三代头孢（如头孢曲松）或呼吸喹诺酮类药物治疗。入院48 h后的继发感染则根据本地院内感染流行病学选取相应的抗菌治疗。2020年初新冠病毒野生株流行期间，有研究发现在入住ICU和需要有创机械通气的患者中，继发曲霉感染的发病率可高达20%^[65]，但Omicron变异株中尚无类似报道。

2. 营养治疗：呕吐、腹泻是COVID-19感染患者的常见症状之一^[66]。对合并消化道症状的重症患者，入院早期应进行充分的补液并积极监测补充电解质。多项研究提示胃肠内营养和益生菌治疗调节肠道微生态平衡可能有益于降低重症患者的炎症反应^[67-68]。因此，重症患者应在入ICU后24～48 h内开始实施肠内营养，不能耐受肠内营养者可给予肠外营养。营养支持建议使用基于体重估算能量消耗的简单公式[25~30 kcal·kg^-1（实际体重）·d^-1]来估算能量需求，以[1.2~2.0 g·kg^-1（实际体重）·d^-1]来估算蛋白质需求^[69]。

3. 血糖控制：新冠病毒感染的患者可通过多种机制导致血糖异常或控制不佳^[70]，重症患者应控制血糖在8～10 mmol/L^[71]。二甲双胍因其抗炎作用，可能改善重症COVID-19患者的临床预后^[72]。

五、出院及出ICU建议

1. 出院建议：经有效治疗后病情明显改善，体温正常超过24 h，且生命体征稳定（心率≤100次/min，呼吸频率≤24次/min，收缩压≥90 mmHg，吸空气条件下SpO₂≥90%或血气分析动脉氧分压≥60 mmHg），无需进一步处理的合并症或并发症等情况^[73]。

2. 转出ICU建议：原发病得到控制，脱离机械通气及血管活性药物（或使用小剂量血管活性药物），生命体征平稳，无需要ICU加强监护的其他情况。

六、推荐意见临床实施简表

基于临床实践流程，并汇总上述主要推荐意见，特制作如下推荐意见临床实施简表（表1），以便于临床实际操作。

注：^a氧疗达标标准定义为：SpO₂为92%～96%。^b年龄>70岁患者使用激素临床获益有限，需严格监测激素不良反应。^c不推荐巴瑞替尼与托珠单抗联用，巴瑞替尼需与糖皮质激素联合应用；禁忌证：严重感染、免疫抑制、活动性结核、恶性肿瘤、血栓等。^d不推荐托珠单抗与巴瑞替尼联用，托珠单抗需与糖皮质激素联合应用；禁忌证：感染活动期（包括局部感染）、中性粒细胞＜0.5×10^9//L、血小板计数＜50×10⁹/L等。^e重症高危因素包括：年龄≥60岁，或伴有基础疾病、BMI≥30 kg/m²、免疫抑制人群。^f肝肾功能不全者注意以上药物剂量减量，详见表2

表2  新型冠状病毒感染治疗药物剂量调整标准

顾问  王辰（中国医学科学院北京协和医学院 中国工程院 国家呼吸医学中心），瞿介明（上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海交通大学医学院呼吸病研究所），曹彬（中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸疾病临床研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院）

专家组成员（按姓氏拼音排序）：程真顺（武汉大学中南医院）；高占成（北京大学人民医院）；李琦（陆军军医大学新桥医院）；黎毅敏（广州医科大学附属第一医院）；梁宗安（四川大学华西医院）；刘晓青（广州医科大学附属第一医院）；罗红（中南大学湘雅二医院）；潘频华（中南大学湘雅医院）；王全意（北京市疾病预防控制中心）；解立新（解放军总医院）；詹庆元（中日友好医院）；周庆涛（北京大学第三医院）

执笔组成员（按姓氏拼音排序）：黄可、黄琳娜、孔旭东、李辉、李敏、刘敏、刘智博、王诗尧、王业明、王一民、吴小静、夏金根、张帅（中日友好医院）

参考文献（略）