突发儿童因新冠高热导致脑炎抢救无效死亡

今天看到微博上突然有多个儿童高热导致脑炎的病案，并且有医护也反应医院每天3例脑炎。

有医护反馈多病例发生

作者丨广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新

整体而言，儿童感染奥密克戎多为无症状或轻症，但是也有少数抽搐发作。近日，国内许多同行跟笔者反应，他们在接诊新冠儿童时感觉到热性惊厥、癫痫发作、脑炎和急性坏死性脑病的病例明显增加。目前，国内尚无相关统计数据，笔者查阅了国外相关报道。

奥密克戎感染，热性惊厥发生率更高吗？发作时如何处置？会不会再次发作？如何预防？是否需要进一步检查？

大家都知道，新冠感染可能出现味觉嗅觉减退，因此有研究者认为新冠病毒一定程度上是“嗜神经”的。由SARS-CoV-2引起的2019冠状病毒病(COVID-19)影响了全球超过2亿人(包括美国超过3000万人)，其中儿童占美国报告病例的12.9%。

在儿童中，COVID-19感染似乎与轻度呼吸道症状有关;然而，严重的神经系统并发症可与多系统炎症综合征合并发生。在感染COVID-19的儿童中观察到广泛的神经系统疾病，包括脑炎、急性坏死性脑病、急性播散性脑脊髓炎、胼胝体压部细胞毒性水肿、可逆性后部脑病综合征、静脉窦血栓形成、血管炎和梗死、Guillain-Barré综合征、横贯性脊髓炎和肌炎。

1、争议：新冠感染是否更容易热性惊厥？

有研究（注：奥密克戎流行之前）对34个医学中心诊断的8854例0-5岁的新冠感染者，约0.5%（44例）出现热性惊厥，中位年龄为1.5岁，没有案例演变为癫痫，其中1/4需要住院，9%转入ICU。因此，该研究认为，热性惊厥虽然严重，但并非COVID-19的常见神经系统表现。

图一：奥密克戎流行之前，热性惊厥的发生率没有增加

但是，笔者注意到该研究的病例诊断时间为2020年3月1日至2021年4月19日，然而，奥密克戎最早于2021年11月9日在南非首次检测到，也就是是说，该研究的COVID-19主要毒株不是奥密克戎。因此，阅读科普文时，要注意看一下作者参考文献的时间，在2021年11月之前发表的新冠文献，不足以反应当下奥密克戎毒株的特性。

2、奥密克戎流行后癫痫样发作明显增加

有研究对不同时期COVID-19流行毒株癫痫样发作进行研究发现：

• 2020年3月至12月，82名儿童因急性COVID-19入院，7人(9%)癫痫发作
• 2021年，84人入院，4人(5%)癫痫发作
• 2022年1月，62名Omicron变体检测呈阳性的儿童住院，13人(21%)癫痫发作

图二：奥密克戎流行后，癫痫样发作发生率明显增加

与之前COVID-19其他毒株相比，奥密克戎流行后，癫痫样发作较前明显数增加。此外，与其他热性惊厥多发生于5岁以下低龄儿童不同，奥密克戎相关的癫痫发作有1/3年龄超过5岁的大龄儿童。

相比之下，Omicron时代癫痫发作发生率为14.6%，比之前其他COVID-19毒株高了8.6倍。最近Omicron 时代的一项多中心观察性研究表明，61例COVID-19住院儿童中有19例(31%)有癫痫发作，这表明癫痫发作是奥密克戎这种变异的常见表现。此外，根据SARSCoV-2的基因组流行病学，Omicron和Delta 的原始突变株在大流行早期出现了较大差异，这表明Omicron VOC与其他菌株有本质上的区别。

图三：奥密克戎和奥密克戎之前其他毒株相比，癫痫发作的发生率明显增加

有研究报道16例惊厥发作患者，年龄3个月至12岁，其有5例(31%)既往有癫痫病史。8例患者(50%)表现为癫痫持续状态，6例患者(38%)癫痫发作表现为局灶性特征。14名患者(88%)出现了复杂的癫痫发作，其定义为病灶性、持续5分钟的癫痫发作或24小时内不止一次发作。也就是说，感染奥密克戎的儿童可能出现多次癫痫样发作，更复杂，也更严重。

研究认为，在儿科人群中，与之前其他COVID-19毒株变体相比，Omicron变体更有可能与神经系统症状相关，包括诱发复杂性诱癫痫发作、癫痫持续状态。

图四：奥密克戎毒株和此前其他的不同

3、不必恐慌：重症和死亡率没有增加

有研究纳入2021年8月1日至2022年3月31日期间住院的儿童COVID-19患者(<18岁)，比较Delta型变异优势期(2021年8月1日至12月31日)和Omicron型变异优势期(2022年1月1日至3月31日)的流行病学和临床特征。

在研究期间，发现Delta优势期458例，Omicron优势期389例。Omicron变异优势期的中位年龄比Delta变异优势期更年轻(6.0 vs. 8.0, P = 0.004)，基础疾病更常见(n = 65, 16.7% vs. n = 53, 11.6%)。在临床表现方面，2 ~ 13岁时发烧≥38.0°C，≥13岁时喉咙痛，2 ~ 13岁时惊厥发作多见，≥6岁时嗅觉障碍和嗅觉功能障碍较少见。需要无创氧支持的患者数量在Omicron优势期高于Delta优势期;然而，重症监护病房的入院率相似，在这两个时期都没有患者死亡。因此，研究认为在Omicron变异优势期，更多的儿童COVID-19患者出现发烧和惊厥，尽管总体预后仍良好。

4、惊厥、癫痫持续状态如何处置（仅供医生参考）

（一）热性惊厥一定发生于高热状态吗？

大多数的热性惊厥发生于高热状态，但是从无论从NIH还是ILAE的定义都没有强调在高热的时候出现惊厥，而是代之以“与发热相关的惊厥发作”或“与发热性疾病相关的痫性发作”。

也就是说惊厥未必出现在疾病的热峰，可能在体温的上升期或者下降期出现热性惊厥。早年国内小儿神经病学术会议和NIH都将发病体温定为38.5℃，因此早年也称热性惊厥为“高热惊厥”。

但随后，大量流行病学的调查发现，惊厥的发生并不与温度的高低呈直接正相关，也没有证据表明有诱发惊厥发作的温度阈值，因此，2001年以后国内逐渐采用热性惊厥的定义，不再继续使用高热惊厥。

（二）发作时，如何处理？

惊厥发作的家庭处理：多为短暂的自限性发作，家长应镇定，将患儿予侧卧位平躺，防止意外伤害，不应刺激患儿，清除口腔异物或分泌物防止误吸；若发作超过5 min或发作后意识不恢复需尽快就医。

大多数单纯性FS呈短暂的单次发作，持续时间1～3min，不必急于止惊药物治疗。应注意以下问题：

• 应保持环境安静，禁止喂水或喂物，保持呼吸道通畅，防止跌落或受伤；
• 勿刺激患儿，切忌掐人中、撬开牙关、按压或摇晃患儿导致进一步伤害；
• 抽搐期间分泌物较多，可让患儿头偏向一侧或侧卧位，清理口鼻腔分泌物，避免窒息；
• 同时监测生命体征、保证正常心肺功能，必要时到医院吸氧，建立静脉通路。

若惊厥发作持续＞5min，则需要使用药物止惊。静脉注射地西泮0.3 mg/kg（≤10 mg/每次）简单快速、安全有效，是一线止惊剂。如难以立即建立静脉通路，咪达唑仑0.3 mg/kg（≤10 mg每次）肌肉注射或10%水合氯醛溶液0.5 ml/kg灌肠也可满意发挥止惊效果。对于惊厥持续状态的病例，需要静脉用药积极止惊，并密切监护发作后状态，积极退热，寻找并处理发热和惊厥的原因。

图五：热性惊厥急性期处理流程

（三）是单纯性，还是复杂性热性惊厥？会发展为癫痫吗？

FS大多预后较好，且病程具有自限性。然而，部分患儿却存在异常转归，如出现其他发作形式、发作难于控制、进行性认知障碍等。随着对发热相关癫痫综合征认识的不断深入，人们认识到热性惊厥可能为某些癫痫综合征的首次发作表现。

也就是说即使完全符合各种FS的定义，仍然需要时间观察和随访疾病的进展和变化，以便发现其他病症和及时进行评估和干预。Livingston根据临床表现及预后不同将FS分为单纯型热性惊厥和复杂型热性惊厥，后者又称发热诱发的癫痫发作。

他提出的单纯型热性惊厥的主要特点是单次发作、发作时间大于5分钟、无颅内感染和中毒的临床表现及实验室证据，体温正常至少10天后行EEG检查正常；而复杂型热性惊厥则为长时程发作、局灶性发作、发作年龄大于6岁，或体温正常至少10天后EEG有癫痫放电。

随后，很多学者提出短时间发作、发作时体温、癫痫家族史也是热性惊厥的依据。1999年美国儿科学会提出单纯型热性惊厥必须有一下所有特征：发病限于6个月~5岁的儿童，神经系统发育正常，惊厥发作小于15分钟并且为全面性惊厥发作，在1次发热过程中的24小时内仅出现1次发作。此外的任何类型的惊厥发作都不能称为单纯型热性惊厥。由此可见，惊厥的发作形式、发作持续时间及24小时内发作次数是FS分型被普遍认可的主要因素。Hunmin等研究表明，复杂型热性惊厥可高达12%患儿发展成为癫痫；而另一研究发现单纯型热性惊厥仅为3%，与2~5%的患病率相当。

（四）什么情况需要进行影像学、腰穿和EEG等检查？

复杂型热性惊厥占所有热性惊厥的患儿比例高达20~30%，转化为癫痫的风险明显升高，尤其是长时间发作的复杂型热性惊厥，应该积极进行合理评估，并采取必要的干预措施。

长时程热性惊厥和颞叶内侧硬化可能相关，高分辨MR推荐为常规检查，一旦证实应该给予抗癫痫或手术治疗。热性惊厥应特别与颅内感染相鉴别，美国儿科学会推荐：

• 小于12个月的婴幼儿首次发生复杂型热性惊厥推荐腰椎穿刺术；
• 6-12个月有免疫缺陷或者免疫接种不详的患儿，也推荐腰椎穿刺；
• 惊厥发生前使用过抗生素的复杂型热性惊厥应考虑腰椎穿刺。

由于FS发作24小时之内EEG可见背景活动变慢，并可持续至热性惊厥发作后的第7天，所以推荐惊厥后（或体温正常后）10天行EEG。然而，EEG出现痫性放电与转化为癫痫率的预测并未获得一致认可，甚至认为二者没有相关性。

（五）是否会再次抽搐？

热性惊厥（FS）首次发作后的复发与年龄相关，首发年龄小于12月龄者复发率高达50%，而首发年龄12月龄以上者复发率约30%。复发的危险因素包括：

• （1）起始年龄小；
• （2）发作前发热时间短（＜1 h）；
• （3）一级亲属中有FS史；
• （4）低热时出现发作。具有危险因素越多，复发风险越高

（六）间歇性预防治疗

在发热急性期，许多研究认为没有必要给予药物预防惊厥发作。以前认为，一旦确诊FS即可考虑予抗惊厥治疗至末次发作和EEG正常后1年。虽然有众多研究表明，长期口服苯巴比妥、丙戊酸及扑痫酮可有效预防热性惊厥的复发，但是从循证医学的风险和获益角度，2008年美国儿科学会已经不再推荐上述药物常规用于预防单纯型FS的复发。

长期用药的副作用、依从性困难、而且缺乏足够的数据证明长期用药可以有效降低复发和转化为癫痫的风险。然而，对于有些发作比较频繁的患儿或家长难于面临再次发作时可以考虑间歇用药。必须强调的是，除了在急性期紧急止痉和根据指南预防用药外，由于病因的复杂性和可能是某些癫痫综合征的首发表现，因此必须积极寻找病因，密切随访。

间歇性预防治疗的指征：

（1）短时间内频繁惊厥发作（6个月内≥3次或1年内≥4次）；

（2）发生惊厥持续状态，需止惊药物治疗才能终止发作者。在发热24 h内，每8 h口服地西泮0.3 mg/kg，≤3次，或氯硝西泮0.1～0.2 mg/（kg*d），每日1次口服，大多可有效防止惊厥发生。有报道新型抗癫痫药物左乙拉西坦间歇性用药可预防FS复发。卡马西平和苯妥英间歇性用药对预防复发疗效欠佳。

（七）癫痫持续状态的诊治流程

稳定阶段（0~5分钟）

• 1. 稳定患者的情况：（气道、呼吸、循环、必要的神经系统体格检查——瞳孔、）
• 2. 明确癫痫发作时间（可予以计时），监测生命体征。
• 3. 评估患者的氧合情况，给与鼻导管/面罩吸氧，如需要辅助通气可考虑气管插管。
• 4. 心电监测
• 5. 维生素B6 iv 100mg。（美国流程里没有,仅用于婴幼儿，建立另一条静脉通道加用）
• 6. 测定血糖，如血糖＜60mg/dl,进行以下处理：＞2岁儿童2ml/kg 25%GS iv,＜2岁儿童 4ml/kg 12.5%GS iv，成人 50%GS 50ml。
• 7. 开放静脉通道，查电解质、血液学、毒物筛查、抗癫痫药物的血浓度等

第一阶段治疗：6~20分钟

选择下面下面两种药物中的一种：这三种方法从前到后是有是有优先顺序的。

• 咪达唑仑im ＞40kg 10mg，13~40kg 5mg。
• 劳拉西泮 iv 0.1mg/kg.剂 最大4mg，可重复一次。
• 地西泮iv 0.15~0.2mg/kg，最大量10mg/次，可重复该剂量一次。
• 如上述选择不可用，则选择下列一种；
• 如果上述选择均无法实施，则选择以下：苯巴比妥 iv 15mg/kg剂，单次。
• 地西泮直肠给药0.2~0.5mg/kg剂，最大量20mg/剂，单次。
• 咪达唑仑 鼻粘膜、颊粘膜给药（含服），
• （一般来讲，静脉要快于肌注。）

第二阶段的治疗：21~40分钟

选择下述两种药物的一种，作为二线选择单一剂量给药

• （磷苯妥英钠 iv 20mg/kg.剂 最大量 1500mg/次，单次）
• 丙戊酸iv 40mg/kg，最大3000mg/剂，单次，速度1.5~3mg/kg.min
• 左乙拉西坦60mg/kg，最大4500mg/剂，单次。
• 如以上两项不可选且未使用苯巴比妥，则苯巴比妥iv 15mg/kg，最大剂量

（美国指南里有磷苯妥英钠）

第三阶段治疗 ：41~60分钟

可作出的选择有重复二线治疗(适用于惊厥及非惊厥性持续状态。

麻醉状态的硫喷妥钠、咪达唑仑，戊巴比妥，或丙泊酚。以上药物应用时需要监测脑电图（适用于惊厥性癫痫癫痫持续状态，不适用于非惊厥性癫痫持续状态）。 

• 咪达唑仑 0.1~0.3mg/kg.剂 iv或者im，维持0.1~0.15mg/kg.h
• 地西泮 维持0.1~0.4mg/kg.h
• 丙戊酸那 维持0.5~1mg/kg.h