病例报告 | 肺结核合并淋巴细胞减少症和隐球菌性脑膜炎一例

文章来源：中国防痨杂志, 2022, 44 (11) : 1218-1221. 

doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20220316

基金项目:国家重点研发计划(2021YFC2301804)；杭州市卫生计生科技计划一般项目(OO20190385

作者：邱君克¹，蔡青山²，徐凯进³

作者单位：¹浙江大学医学院附属杭州市胸科医院结核ICU室，杭州 310003；²浙江大学医学院附属杭州市胸科医院结核科，杭州 310003；³浙江大学医学院附属第一医院感染科，杭州 310003

通信作者: 徐凯进，Email: zdyxyxkj@zju.edu.cn

结核病是结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多个脏器，以肺结核最为常见。隐球菌性脑膜炎是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,既可发生于艾滋病和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者。肺结核合并淋巴细胞减少症并不少见，肺结核合并隐球菌性脑膜炎也有较多报道，但均未重视淋巴细胞减少症对肺结核患者合并隐球菌性脑膜炎可能造成的影响。笔者现报道肺结核合并淋巴细胞减少症及隐球菌性脑膜炎患者一例，并复习相关文献进行讨论，以提高临床医师对淋巴细胞减少症在肺结核合并隐球菌性脑膜炎中的认识。

临床资料

患者，女性，70岁，因“反复低热1年余，意识不清2d”，于2021年12月8日入住我院。患者1年前曾因低热、乏力、纳差求诊，就诊时无明显咳嗽、咳痰症状，当地医院诊断为“肺部感染”，经抗感染治疗后（具体不详）好转出院。2021年5月再次因上述症状在当地医院住院治疗2周，考虑有“肺部感染”，予以阿莫西林克拉维酸钾（1.2 g/次，2次/d，静脉滴注）抗感染治疗，住院第2天血常规提示：白细胞计数4.8×10⁹/L[正常范围：(3.5~9.5)×10⁹/L]，中性粒细胞百分比83.7%（正常范围：46.5%~76.5%），淋巴细胞百分比9.3%（正常范围：18.7%~47%）。2021年11月17日患者纳差明显，至某省级医院住院治疗，予“头孢米诺”抗感染、静脉补液、补充人血白蛋白等治疗，查胸部超声提示右侧包裹性积液，送检胸腔积液常规显示，有核细胞530个/μl，淋巴细胞百分比96%；胸腔积液生化显示，腺苷酸脱氨酶42 U/L[正常范围：（0~24）U/L]，乳酸脱氢酶242 U/L[正常范围：（60~245）U/L]，总蛋白36.8 g/L，考虑“结核性胸膜炎”，给予异烟肼（0.4 g/次，1次/d，静脉滴注）、利福喷丁（0.45 g/次，1次/周，口服）、乙胺丁醇（0.75 g/次，1次/d，口服）、莫西沙星（0.4 g/次，1次/d，静脉滴注）抗结核治疗。患者2 d前出现意识不清，伴发热，体温不详，颅内压200 mmH₂O（1 mmH₂O = 0.0098 kPa），脑脊液蛋白4.22 g/L（正常范围：0.15~0.45 g/L），葡萄糖0.1 mmol/L（正常范围：2.5~4.5 mmol/L），氯离子106 mmol/L（正常范围:120.0~130.0 mmol/L），脑脊液和血液隐球菌荚膜抗原均为阳性，予氟康唑（800 mg/次，1次/d，静脉滴注）抗真菌治疗，因痰GeneXpert MTB/RIF检测阳性、利福平敏感，考虑为肺结核，由救护车转来我科。

患者既往无高血压、糖尿病等病史，无鸽子及其他禽类接触史。入院查体：体温37.0℃，脉搏102次/min，呼吸频率31次/min，血压128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者呈消瘦贫血体貌，体质量指数为14.52，深度昏迷，Glasgow评分5分，颈部抵抗，两肺呼吸音粗，未闻及明显啰音，双上肢肌张力高，下肢肌张力低，双侧巴氏征阳性，其余未见异常。入院当日（2021年12月8日）血常规检查发现，血红蛋白（93 g/L）、红细胞计数（3.2×10¹²/L）、淋巴细胞百分比（2.7%）、淋巴细胞总数（0.17×10⁹/L）均低于正常值[分别为120~170 g/L、（3.5~5.0）×10¹²/L、18.7%~47.0%、（1.0~3.3）×10⁹/L]，中性粒细胞百分比（90.6%）高于正常值（46.5%~76.5%），其余均正常。T淋巴细胞亚群检查：CD16⁺56⁺ T淋巴细胞（29.42%）高于正常值（8%~20%），CD19⁺ T淋巴细胞（4.08%）低于正常值（7.0%~23.0%），CD3⁺ T淋巴细胞（64.41%）、CD4⁺ T淋巴细胞（31.25%）、CD8⁺ T淋巴细胞（22.73%）均正常；免疫球蛋白IgA（2.14 g/L）、IgG（15.5 g/L）()、IgM（0.74 g/L）、补体C3（1.04 g/L）、补体C4（0.27 g/L）均正常。艾滋病抗体阴性（酶法）。脑脊液隐球菌荚膜抗原弱阳性，血液隐球菌荚膜抗原阳性,检测方法均为免疫胶体金法，脑脊液墨汁染色可见隐球菌。12月9日胸部CT平扫：两肺结核伴右侧胸腔积液，心包少量积液，详见图1。

图1   患者，女，70岁。胸部CT平扫 (12月9日) 显示两肺纹理增多增粗，两肺见斑点条状高密度影，边界欠清晰，呈簇状改变，所见各支气管腔通畅，肺门及纵隔见增大钙化淋巴结，心包膜内见少量积液影，右侧胸腔内见积液影

12月9日脑脊液基因GeneXpert MTB/RIF检测阴性。结合外院检查结果，入院初步诊断：（1）隐球菌性脑膜炎；（2）继发性肺结核，双肺，痰GeneXpert MTB/RIF阳性（利福平敏感），初治；（3）右侧结核性胸膜炎；（4）蛋白质-能量营养不良。

患者入院后予氟康唑（800mg/次，1次/d，静脉滴注）抗真菌治疗，异烟肼（0.3 g/次，1次/d，鼻饲）、利福喷丁（0.45 g/次，2次/周，鼻饲）、乙胺丁醇（0.75 g/次，1次/d，鼻饲）抗结核治疗，同时给予甘露醇脱水、腰椎穿刺放液、奥拉西坦改善脑代谢、肠内营养支持。患者颅内压380 mmH₂O，12月10日行侧脑室外引流术，术后患者意识曾一过性好转，Glasgow评分为9分，12月12日脑脊液培养提示新生隐球酵母，药物敏感性试验结果提示，最低抑菌浓度分别为，氟康唑4 μg/ml、两性霉素B≤0.5 μg/ml、伊曲康唑0.25 μg/ml、伏立康唑0.125 μg/ml、5-氟胞嘧啶≤4 μg/ml。12月13日头颅CT平扫：考虑两侧侧脑室旁脑实质水肿。因引流不畅于12月13日拔除侧脑室引流管。12月14日行头颅增强MRI检查，结果提示：脑积水引流术后改变，右侧脑室少许陈旧性积血，左侧侧脑室少量积气，两侧侧脑室及第四脑室旁脑水肿，老年性脑改变（图2）

图2   患者，女，70岁。头颅增强MRI (12月14日) 显示，脑室引流术后两侧大脑半球基本对称，两侧侧脑室及第四脑室扩张，其周围见大片长T1、长T2信号，FLAIR呈高信号，右侧脑室见斑片状长T1、极低T2信号影。左侧侧脑室前角见斑点状极低T1、极低T2信号。诸脑室外形丰满，脑回变窄，脑沟、裂、池加深。脑干未见明显异常信号。中线结构居中。增强扫描显示脑内未见明显异常强化灶

患者昏迷程度有加重，Glasgow评分为5~6分，12月16日与家属商议后同意氟康唑（800 mg/次，1次/d，静脉滴注）联合两性霉素B（22 mg/次，1次/d，静脉滴注）抗真菌治疗，同时行两性霉素B鞘内注射治疗和放液治疗。患者气道内痰液引流不畅，氧饱和度下降，于12月21日行气管插管、机械通气治疗。12月23日脑脊液培养提示无细菌和真菌生长。1月4日痰结核BACTEC MGIT 960液体培养提示分枝杆菌生长。1月13日改为氟康唑（600 mg/次，1次/d，静脉滴注）联合两性霉素B抗真菌治疗。经上述治疗后患者脑脊液中蛋白含量从6.26 g/L逐渐下降至0.91 g/L，乳酸脱氢酶浓度从578 U/L下降至40 U/L，乳酸从8.9 mmol/L下降至4.2 mmol/L，患者意识情况略有改善，Glasgow评分为8分，于2022年1月21日拔除气管插管。1月25日复查，行头颅和胸部CT平扫，提示两侧侧脑室旁脑实质水肿，与12月13日相仿；两肺结核病灶较前好转，右侧胸腔积液基本吸收，少量心包积液。患者于我院住院期间血液中白细胞计数、淋巴细胞计数和淋巴细胞百分比变化见表1。1月28日T淋巴细胞亚群检查：CD3⁺ T淋巴细胞（87.25%）高于正常值（60%~85%），CD8⁺ T淋巴细胞（42.9%）高于正常值（18.5%~42.0%），CD16⁺56⁺ T淋巴细胞（7.2%）低于正常值（8%~20%），CD19⁺ T淋巴细胞（5.2%）低于正常值（7.0%~23.0%），其余均正常；免疫球蛋白IgA、IgG和补体C3、C4均正常，IgM（0.31 g/L）低于正常值（0.63~2.77 g/L）。住院期间颅内压水平、甘露醇剂量、Glasgow评分和脑脊液生化结果见表2。

2022年2月14日应家属要求转某省级医院感染科继续治疗，患者意识情况逐渐好转，能正确对答，因四肢肌力恢复差而转康复科行康复治疗。3月8月患者意识情况再度恶化，呈昏睡状态，腰椎穿刺提示颅内压为290 mmH₂O，再次行侧脑室外引流，患者意识改善不明显，3月28日突发心室颤动，行气管插管、心肺复苏，家属要求自动出院，于当日死亡。

讨论

结核病目前仍是全球重大传染病，2021年全球结核病报告指出，2020年HIV阴性的结核病患者死亡人数约为130万。结核病的机体免疫主要是由T淋巴细胞介导的细胞免疫，其中CD4⁺T淋巴细胞的激活和增殖对宿主防御结核分枝杆菌是最关键的。结核病患者中T淋巴细胞减少并不少见。Baluku等分析了216例结核病患者CD4⁺T淋巴细胞和CD8⁺T淋巴细胞计数，发现25%的结核病患者存在CD4⁺T淋巴细胞减少。Sharma等和Macdonald等分别发现激活的T淋巴细胞和未激活的T淋巴细胞暴露于结核分枝杆菌感染的巨噬细胞时细胞凋亡或死亡增加。故结核分枝杆菌慢性感染可能是导致淋巴细胞减少的原因之一。本例患者既往无其他慢性病和HIV感染，近一年有反复低热病史，根据第2次住院期间血常规结果和入院3周前胸腔积液常规结果，以及入院前痰GeneXpert MTB/RIF检测结果和入院后痰结核分枝杆菌培养结果，患者继发性肺结核、结核性胸膜炎基本明确。故笔者认为患者一年前即有可疑肺结核，在当地医院住院时淋巴细胞百分比已较正常值明显下降，入我院后淋巴细胞百分比进一步下降，提示患者的淋巴细胞有动态下降趋势。Chedid等分析了198例肺结核患者抗结核治疗过程中白细胞计数和淋巴细胞百分比的变化，发现在抗结核治疗过程中白细胞计数下降、淋巴细胞百分比升高。本例患者经过1个多月抗结核治疗后白细胞计数未见明显变化，但淋巴细胞计数逐渐上升至750个/μl，说明患者的细胞免疫经过抗结核治疗后在逐渐恢复。

T淋巴细胞介导的免疫反应在机体防御隐球菌感染中也起着至关重要的作用。在HIV感染患者中，隐球菌性脑膜炎通常发生在CD4⁺T淋巴细胞计数<50个/mm³的严重免疫抑制时。隐球菌抗原滴度≥1并且CD4⁺T淋巴细胞计数≤100个/mm³时，预测HIV患者第一年抗逆转录治疗期间发生隐球菌性脑膜炎的敏感度为100%，特异度为96%。一项隐球菌感染的动物模型研究表明，隐球菌的清除依赖于CD4⁺ T淋巴细胞的免疫应答和细胞因子的产生，比如Th1细胞分泌的γ-干扰素。本例患者入院时淋巴细胞总数仅为170个/μl，CD4⁺T淋巴细胞百分比为31.25%，其绝对值较正常值明显下降，提示该患者细胞免疫功能已严重受损。除了淋巴细胞减少，肺结核病史对隐球菌性脑膜炎的发生亦产生重要影响。Jarvis等研究发现，HIV患者过去两年内有肺结核病史是发生隐球菌性脑膜炎的独立危险因素，其原因可能与CD4⁺T淋巴细胞减少和结核感染后正常肺组织结构损伤等因素有关。国内文献报道，肺结核在非HIV隐球菌性脑膜炎患者中是相对比较常见的基础疾病。本例患者1年前即有可疑肺结核，并且一直未行抗结核治疗，直至此次入院3周前才开始行抗结核治疗。患者存在淋巴细胞减少和正常肺组织结构损伤可能在一定程度上共同促进了隐球菌性脑膜炎的发生。故笔者认为该患者隐球菌性脑膜炎的发生可能与肺结核病史及其继发的淋巴细胞显著减少有关。

非HIV感染患者隐球菌性脑膜炎的临床表现多种多样。大部分患者呈慢性发病，在诊断前已有症状可长达数月，常见临床表现为亚急性或慢性脑膜炎的症状和体征。临床主要表现包括发热（低热和中度发热）、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等）。本例患者出现意识改变前以长期低热、胃纳差和乏力为主要表现，缺乏典型的精神和神经症状，容易被临床医师所忽视，给早期诊断带来一定困难。既往有个案报道存在以乏力起病和主要表现的隐球菌性脑膜炎患者。回顾本例患者病史，患者长期存在“乏力”症状可能是慢性脑膜炎的精神或神经症状表现之一，对于这类患者应提高警惕，详细询问病史,减少漏诊或误诊。

而隐球菌性脑膜炎一旦发生，及时有效控制颅内高压是决定其结局最为关键的因素之一，若不及时处理，在该病确诊2~4周内病死率最高。脱水药物联合反复腰椎穿刺放液仍是国内目前治疗隐球菌性脑膜炎颅内压增高的常用方法。本例患者在病程中反复出现颅内压增高，一直在使用脱水药物和反复腰椎穿刺放液治疗，并且在3个多月内两次行侧脑室外引流术，但最终还是因颅内压升高导致意识水平下降并最终导致患者死亡，故颅内压监测和及时有效处理颅内高压至关重要。因侧脑室外引流术后合并感染风险增加，不宜长期留置，对于难治性颅内压增高患者，Ommaya囊置入引流可能是较好的选择。

综上所述，有肺结核病史、淋巴细胞显著减少的患者继发隐球菌性脑膜炎的风险可能增加，临床医生需重视肺结核患者合并淋巴细胞减少症。当这类患者合并脑膜炎时，建议筛查有无隐球菌性脑膜炎。这类患者可能缺乏典型的精神和神经症状，临床医生应提高警惕，详细询问病史,减少漏诊或误诊。隐球菌性脑膜炎颅内高压会直接影响患者治疗结局，颅内压监测和及时有效处理颅内高压至关重要。

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